【药化】J Med Chem：靶向内分泌耐药乳腺癌PROTACs药物研究新进展

乳腺癌现已超过肺癌，成为全球最常见癌症。其中，约70%的乳腺癌患者表现为雌激素受体α（ERα）阳性。因此，ERα是乳腺癌传统内分泌治疗的一个重要靶点。而内分泌耐药是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一，是目前临床亟待解决的挑战性问题。鉴于此，开发新一代靶向ERα治疗药物极具重要意义。

蛋白水解靶向嵌合体 （ Pro teolysis Ta rgeting C himera，PROTAC）技术作为一种新的药物发现策略，已广泛应用于多种致病蛋白质的靶向降解，为克服耐药性提供了新思路。 武汉大学董春娥/周海兵 团队在课题组前期发现的一类新型选择性雌激素受体下调剂（SERD）OBHSA骨架上接入不同长度的中间链，再与E3连接酶配体VHL或CRBN相连，设计、合成了系列 选择性靶向ERα蛋白的PROTAC化合物ZD1-22 。该类PROTAC分子对不同种类的ER阳性乳腺癌细胞（包括他莫昔芬敏感型和耐药型以及ERα突变型）表现出显著的抗增殖和ERα降解活性（图1）。基因组学分析证实，这类PROTACs抑制了ERα靶基因新生RNA合成，并减少了全基因组的ERα结合。

图1. 靶向降解ERα的新型抗乳腺癌PROTAC化合物

通过建立的BALB/C雌性裸鼠他莫昔芬敏感型（MCF-7）和耐药型（LCC2）两种乳腺癌动物模型，并以临床药物他莫昔芬（ Tam ）和氟维司群（ Ful ）作为阳性对照，评估了该类PROTAC化合物在体内的抗乳腺癌活性。结果显示，在MCF-7模型中，与空白对照组相比，化合物 ZD8 体内抗肿瘤活性呈剂量依赖性，同阳性对照组一样均能有效抑制乳腺癌肿瘤的生长。通过测量肿瘤组织中ERα蛋白水平发现与空白对照相比， ZD8 和 Ful 组ERα蛋白水平明显降低，而 Tam 组无明显影响，表明PROTAC化合物 ZD8 在体外和体内均能有效降低ERα蛋白水平。尤其在他莫昔芬耐药型乳腺癌LCC2动物模型中， Tam 组抗肿瘤活性较弱，而 Ful 、化合物 ZD8 和 ZD12 均表现出了优异的抗肿瘤活性和体内ERα降解活性。其中，化合物 ZD8 与 Ful 效果相当，而 ZD12 显著优于 Ful 。在此期间均未观察到死亡率和小鼠体重减轻，表明这类PROTAC化合物的低毒性和安全性（图2）。该研究证明了这类PROTACs降解剂可进一步开发为新型抗乳腺癌药物，将有助于解决乳腺癌内分泌疗法的耐药性问题。

图2. 化合物 ZD8 和 ZD12 在MCF-7和LCC2动物模型中的抗乳腺癌活性

这一成果最近发表在药物化学TOP期刊 Journal of Medicinal Chemistry 上，由武汉大学药学院 董春娥 、 周海兵 教授，基础医学院 梁凯威 教授和生命科学学院 黄健 教授合作完成。武汉大学药学院博士研究生 谢宝花、胡志烨 以及武汉大学基础医学院博士研究生 尹智囊 为该论文共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Discovery of a Novel Class of PROTACs as Potent and Selective Estrogen Receptor α Degraders to Overcome Endocrine-Resistant Breast Cancer In Vitro and In Vivo  

Baohua Xie , ^⊥ Zhinang Yin , ^⊥ Zhiye Hu , ^⊥ Junhui Lv, Chuanqian Du, Xiangping Deng, Yuan Huang, Qiuzi Li, Jian Huang,* Kaiwei Liang,* Hai-Bing Zhou,* and Chune Dong*

J. Med. Chem ., 2023 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c02032

导师介绍

董春娥

https://www.x-mol.com/university/faculty/67395

周海兵

https://www.x-mol.com/university/faculty/49923