首页 > 行业资讯 > 【材料】模块化合成生物可降解的可电离脂质用于提高mRNA体内递送效率与癌症转移精准成像

【材料】模块化合成生物可降解的可电离脂质用于提高mRNA体内递送效率与癌症转移精准成像

时间：2023-10-29 来源：浏览：

【材料】模块化合成生物可降解的可电离脂质用于提高mRNA体内递送效率与癌症转移精准成像

X-MOL资讯

X-MOL资讯

微信号 X-molNews

功能介绍 “X-MOL资讯”关注化学、材料和生命科学领域的科研，坚持“原创、专业、深度、生动”。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的最新论文，支持个性化浏览。

收录于合集

信使RNA（mRNA）由于能够产生任何功能性蛋白，被认为是一种潜力巨大的治疗工具，在疫苗、基因编辑和蛋白替代疗法等多个领域具有广泛应用。不同于DNA，mRNA只需要进入细胞质就能产生目标蛋白，降低了基因插入的突变风险。然而，单独的mRNA很容易被血液中的核酸酶所降解而无法进入细胞，因此开发安全高效的核酸载体具有十分重要的意义。脂质纳米颗粒（LNP）是目前临床上最具潜力的非病毒核酸载体，但其有限的内涵体逃逸能力，极大地限制了LNP平台发挥全部潜力。

LNP通常包括四种成分：可电离脂质、胆固醇、辅助磷脂和聚乙二醇化脂质，其中可电离脂质最重要的成分之一，在酸性pH下带正电，可以用于凝聚和包裹带负电的mRNA；而在生理pH下呈电中性，从而降低潜在的细胞毒性。可电离脂质通常由氨基头部、连接体和疏水尾部三部分构成。目前大部分工作都是通过调整氨基头部或疏水尾部改善逃逸效果，很少关注生物可降解和特异响应性连接体结构的设计。因此，探究连接体与可电离脂质之间的结构-性能关系，用于改善LNP内涵体逃逸能力，提高转染效率具有十分重要的意义。

图1. LDILs实现mRNA高效体内递送与癌症转移精准成像

近期， 南开大学 化学学院熊虎研究员课题组将二硫键引入到可电离脂质的linker（连接体）结构中，利用模块化策略合成了一系列生物可降解可电离脂质，通过改善LNP内涵体逃逸和mRNA释放环节，提高mRNA体内递送效率和基因编辑，并实现了癌症转移精准成像 (图1)。

本文要点在于：作者设计了一种二硫键桥联酯基的连接体，通过模块化策略合成了一个包含96种生物可降解可电离脂质（LDILs）的材料库，用于提高mRNA的体内递送。LDILs-LNP进入细胞后，含二硫键的连接体与谷胱甘肽发生响应，氨基头部和疏水尾部快速分离，加速mRNA释放，提高转染效率。此外，肿瘤细胞中过高表达的谷胱甘肽可以作为癌症检测的标志。因此，可以利用mRNA在癌细胞中表达更多的荧光素酶蛋白，实现通过生物发光成像将肿瘤细胞与正常细胞进行区别。初步体内筛选发现，由一个4A3氨基头部基团，四个含二硫键的连接体，和四条含10个碳原子的尾链构成的4A3-SCC-10/PH，其转染效率远高于不含二硫键的母体脂质4A3-SCC-10/PH和尾部含有二硫键的对照脂质4A3-SSC-10/PH。值得注意是，4A3-SCC-10和4A3-SCC-PH在体内递送mRNA的转染效率分别是商品化脂质DLin-MC3-DMA的87倍和176倍。在低剂量Cre重组酶mRNA情况下，4A3-SCC-PH对tdtomato小鼠肝细胞的编辑效率达99%。而经过腹腔给药，4A3-SCC-PH则能够选择性地将萤火虫荧光素酶mRNA递送到肿瘤细胞，促进荧光素酶的表达，进而通过生物发光成功实现癌症转移的精准成像和手术切除。成像效率在肝脏、脾脏和肠道的信噪比分别高达28/1，60//1和40/1。该工作从化学结构设计出发的设计思路，可以被进一步延伸应用到新型生物可降解脂质的开发，为基因编辑，癌症诊疗等领域的材料设计提供了重要的参考价值。

该研究成果近期发表在 Journal of the American Chemical Society 杂志上，文章第一作者为南开大学博士研究生 陈兆明 ，南开大学熊虎研究员为本文通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：