四川大学多单位合作最新Nature

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痕量胺相关受体(TAARs)是一类生物胺受体，在神经和代谢稳态中起着关键作用。 它们识别不同的内源性痕量胺(ETAs)，随后激活一系列G蛋白亚型信号通路。 值得注意的是，TAAR1已成为治疗精神疾病的有希望的治疗靶点。然而，其识别不同配体能力的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。

2023年11月7日，四川大学邵振华、颜微、山东大学孙金鹏、于晓及徐云飞共同通讯在 Nature  在线发表题为“ Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1 ”的研究论文， 该研究展示了9个低温电子显微镜(EM)结构，其中8个显示了人类和小鼠TAAR1与一系列配体的复合物，包括内源性3-碘甲状腺胺，两种抗精神病药物，精神活性药物安非他明和两种确定的儿茶酚胺激动剂，描绘了5-HT _1A R与抗精神病药物的复合物。

这些结构揭示了TAAR1中与ETAs刺激结合的刚性一致结合基序和两个适应不同化学型的扩展结合口袋。结合突变分析、功能分析和分子动力学模拟，阐明了药物多药理学的结构基础，并确定了人类和小鼠TAAR1的特异性差异。 该研究揭示了TAAR1对配体识别和G蛋白选择性的机制，这可能有助于发现神经和代谢疾病的配体或治疗策略。

另外， 2023年11月7日，中国科学院上海药物研究所的徐华强团队联合上海科技大学iHuman研究所的徐菲课题组、分子卓越创新中心的汪胜团队以及上海市刑事科学技术研究院，在 Nature 杂志上以“文章加速预览（Accelerated Article Preview，AAP）”形式在线发表了题为“ Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1 ”的最新研究成果，该 研究系统性地揭示了METH和其他胺类化合物与TAAR1相互作用的关键结构要素，为治疗药物成瘾和神经精神疾病的新药研发提供了坚实的基础。同时， TAAR1作为单胺类系统的最后一个未解析结构的受体，该研究填补了现有胺能受体结构领域的空白，对于理解单胺类系统的药效学研究具有重要意义，有望推动新一代更有效药物的开发（ 点击阅读 ）。