郑大蓝宇教授团队 JACS：通过理论计算揭示Z-型金属配体协助的二价镍还原消除“锌”机制

最近十几年来，镍催化的交叉偶联反应研究取得了令人瞩目的进展，已经成为有机合成中不可或缺的高效合成策略。在大多数镍催化的偶联反应中，偶联底物的兼容性取决于还原消除过程的速率和能力。通常情况下， Ni(III) 和 Ni(IV) 中间体的还原消除是相对容易的，而 Ni(II) 物种由于自身氧化能力较弱，发生还原消除过程相对困难，因此实现 Ni(II)/ Ni(0) 催化循环通常更具挑战性。但同时，这种低价态金属催化体系下发生氧化加成较为容易，有利于惰性化学键的活化，可以实现一些更具挑战性的偶联反应。例如在二价镍参与的 C(sp ² )- C(sp ³ ) 和 C(sp ² )- X （ X= 氧 , 氮 , 卤素等）偶联反应中，通常需要在反应体系中加入适当的配体或添加剂来促进二价镍物种的还原消除过程。而在面对更具挑战性的 C(sp ³ )-C(sp ³ ) 偶联反应时，如何巧妙的设计新型 Ni(II)/ Ni(0) 催化循环体系来实现反应的高效、精准合成是近些年来化学家们研究的热点之一。而这些反应设计面临的共同挑战是 如何解决低价态金属催化体系中还原消除困难的问题 ，这些潜在的新反应机制和还原消除模式的探索亟待理论计算化学研究来揭示。

近期，化学家们报道了一系列以有机锌化合物作为亲核试剂参与的零价镍催化 C(sp ³ )-C(sp ³ ) 偶联反应，值得注意的是反应体系中不需要加入额外的配体、碱或添加剂，仍然能够高效、高选择性的实现目标分子的精准合成。在这些例子当中，反应通常会经历二价镍中间体的还原消除，这些反应如何能够在条件温和的低价态金属催化体系中高效实现 C(sp ³ )-C(sp ³ ) 键偶联的反应机制尚未可知。

近日，郑州大学蓝宇教授课题组与重庆大学白若鹏副教授、美国 Scripps 研究所 Keary M. Engle 教授合作，提出并证明了 Z- 型金属配体协助的二价镍还原消除机制 （图 1 ）。作者选取 Engle 教授和 Giri 教授在 2017 和 2020 年报道的镍催化烯烃双官能团化反应（ J. Am. Chem. Soc . 2017 , 139 , 10657−10660; J. Am. Chem. Soc. 2020 , 142 , 20930−20936. ）作为模型进行理论研究，实验报道的共性在于都使用有机锌试剂作为烷基源。作者推测，在镍催化的有机锌参与的偶联反应中， 金属镍和锌之间也可能形成 Z- 型配位键 ，进而提高反应的活性。此时锌原子作为 s - 受体配体与金属镍配位，镍原子的 d - 轨道提供一个电子对给锌原子的 s - 轨道。 这种配位模式与标准的氨和磷等 s - 给体配体有着很大的区别， Z- 型配位模式能够降低镍原子中心的电荷密度，促进还原消除过程的发生。 区别于传统的直接还原消除模式，作者提出了 Z- 型配体锌协助下的还原消除新机制，探究锌在整个催化循环中的作用，证明锌是 Ni(II)/ Ni(0) 催化体系中还原消除的决定因素。

图1. 镍催化偶联反应的还原消除机制研究

如图 2 所示，作者首先以 Engle 教授课题组报道的反应为模板，提出了直接还原消除路径 A 和锌协助下的还原消除路径 B 。随后作者对提出的反应机理进行了详细的理论研究，还包括对锌协助的协同还原消除路径 C 、 p - 配体协助的还原消除路径 D 、分子内亲核取代还原消除路径 E 和二乙基锌协助的还原消除路径 F 等还原消除模式进行了深入探究。研究结果表明作者提出的锌协助下的还原消除路径 B 是最优反应路径，排除了传统的直接还原消除路径 A （如图 3 ）。

图 2. 提出的镍催化烯烃 1,2- 芳基化烷基化反应机理图

图 3. 镍催化烯烃 1,2- 芳基化烷基化反应中还原消除路径势能面

为了进一步探究 Z- 型金属配体的的作用机制，作者对直接和锌协助的还原消除路径中关键中间体和过渡态进行了结构、电级、电荷、拉普拉斯电子密度、相互作用区域指示函数分析。如图 4 和 5 所示，理论计算的结果表明，在锌协助的还原消除过程中会形成一个非常明显的 Ni-Zn 相互作用。与 s - 给体配体 8- 氨基喹啉（ AQ ）的配位模式不同的是，这种镍和锌之间形成的 Z- 型配位键可以降低镍原子的电荷密度，从而促进还原消除。值得注意的是在直接还原消除路径中， s - 给体配体 AQ 与镍原子会发生部分解离，而在锌协助的还原消除中 Z- 型金属配体会与 Ni 原子中心保持紧密配位，加速二价镍中间体的还原消除。为了进一步验证作者提出的锌协助还原消除机制的普适性，作者以 Giri 教授课题组报道的镍催化 1,2- 二烷基化反应为模板反应，证实了模型的普适性。如图 6 所示，在 Z- 型金属配体的协助下，二价镍中间体的还原消除过程所需活化能仅为 15.8 kcal/mol 。以上计算结果进一步证明了作者的猜想， 有机锌试剂在镍催化的交叉偶联反应中能扮演更为复杂的角色，可作为 Z- 型金属配体与镍原子中心配位，从而加速反应的还原消除。

图 4. 镍催化烯烃 1,2- 芳基化烷基化反应中直接和锌协助的还原消除关键中间体 18 和 25 的结构、电级、电荷、拉普拉斯电子密度、相互作用区域指示函数分析。

图 5. 镍催化烯烃 1,2- 芳基化烷基化反应中直接和锌协助的还原消除关键过渡态 19-ts 和 26-ts 的结构、电级、电荷、拉普拉斯电子密度、相互作用区域指示函数分析。

图 6. 镍催化烯烃 1,2- 二烷基化反应中还原消除路径

综上，本研究通过理论计算和多维度数据分析探究了镍催化交叉偶联反应中的二价镍还原消除机制，揭示了有机锌试剂在反应中的关键作用，提出了 Z- 型金属配体协助的还原消除新模式，为复杂低价态镍金属催化的交叉偶联反应设计提供了理论方法和思路。

这一成果近期发表在 J. Am. Chem. Soc. 上，论文的通讯作者为 蓝宇 教授、 白若鹏教授 与 Keary M. Engle 教授。论文的第一作者 张涛 博士目前供职郑州机数新材料数字智造研究院；重庆大学博士研究生 钟康宝 做出了同等贡献。

h ttps:// doi.org/10.1 021/jacs.2c09739

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