NAR | 首都师范大学王海龙等合作发现促进有丝分裂DNA合成和维持普通脆性位点完整性的新机制

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普通脆性位点( common fragile sites，CFSs )是容易发生染色体重排的区域，从而有助于肿瘤发生。 在复制应激( Replication stress，RS )下，CFSs在有丝分裂开始时往往存在复制不足的DNA区域，从而触发被称为有丝分裂DNA合成( MiDAS )的同源定向修复来完成DNA复制。

2023年12月1日，首都师范大学王海龙及斯克利普斯研究所Xiaohua Wu共同通讯在 Nucleic Acids Research  上在线发表题为“ MutSβ protects common fragile sites by facilitating homology-directed repair at DNA double-strand breaks with secondary structures ”的研究论文，该研究 鉴定了DNA错配修复蛋白MutSβ ( MSH2 / MSH3 )在促进Mi DAS和维持CFS稳定性中的重要作用。 研究表明，MutS β在CFS衍生的富含AT和结构倾向的序列( CFS-ATs )中，对于RS或FANCM缺失诱导的有丝分裂重组增加是必需的。此外，MSH3对FANCM表现出合成致死性。在机制上，MutS β对于同源重组( HR )是必需的，特别是当DNA双链断裂( DSB )末端含有二级结构时。

在RS作用下，MutSβ以PCNA依赖而MUS81非依赖的方式被募集到特异性的CFS-AT-Flex1上。此外，MutSβ与RAD52相互作用，并促进RAD52在MUS81依赖的叉裂解后募集到Flex1。反过来，RAD52招募XPF/ERCC1以去除DSB末端的DNA二级结构，从而在CFS - ATs上实现HR/断裂诱导的复制( BIR )。 总之，MutSβ在CFS-ATs上加工DNA二级结构的特异性要求是其在促进MiDAS和维持CFS完整性方面发挥关键作用的基础。