PNAS | 四川大学戚世乾/卢克锋/王坤杰等合作揭示原纤毛发生的调控新机制

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C9orf72大量GGGGCC ( G4C2 )重复扩增和由此导致的C9orf72功能丧失是约50%遗传性肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆病例的关键特征。 然而，C9orf72的生物学功能尚不清楚。前期研究发现C9orf72可以与SMCR8 ( Smith-Magenis染色体区域8)形成稳定的GTP酶激活蛋白( GAP )复合物。

2023年12月8日，四川大学戚世乾、卢克锋、王坤杰以及新乡医学院孔二艳共同通讯（唐丹、郑开旋、朱江莉、金熙，鲍辉及姜兰为本论文的共同第一作者）在 PNAS  上在线发表题为“ ALS-linked C9orf72–SMCR8 complex is a negative regulator of primary ciliogenesis ”的研究论文，该研究发现 C9orf72-SMCR8复合体是原纤毛发生的主要负调控因子，其异常会导致纤毛病变。

在机制上，C9orf72 - SMCR8复合物作为RAB8A GAP抑制原纤毛。此外，通过生化分析发现C9orf72是RAB8A的结合亚基，SMCR8是复合物中的GAP亚基。进一步发现C9orf72 - SMCR8复合物在小鼠的多个组织中抑制原纤毛，包括但不限于大脑、肾脏和脾脏。重要的是，敲除C9orf72或SMCR8的细胞对Hedgehog信号更加敏感。 这些结果揭示了C9orf72对原纤毛发生的意想不到的影响，阐明了C9orf72功能缺失导致疾病的发病机制。