工艺验证方案模版(原料药)

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工 艺 验 证 方 案

本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。

本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。

1.  基本情况

1.1.  概述

本公司生产的 XXXXX 是非无菌原料药产品， 为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，采取同步验证 的方式来验证 XXXXX 的整个生产工艺过程 （说明是按变更管理规程而进行的验证） 。

1.2.  生产工艺

1.2.1 .  生产工艺流程图

 

      应有洁净区的标识。

 

 

1.2.2 .  生产工艺的详细描述

目前执行的工艺规程编号为：        于    年    月     日批准生效。具体工艺描述如下：

 

 

1.2.3 .  关键工艺步骤和参数

按照不同中间体、半成品和成品分别列表。

2.  验证目的

通过对整个生产工艺的验证，以证实生产工艺是有效的，稳定的，能够始终如一的生产出符合要求的产品。

3.  验证前提

3.1.  工艺环境包括公用系统情况

在进行工艺验证之前，具体的公用系统已经经过了验证，具体的验证情况如下

A．    空调净化系统的验证（文件编号为：      ）    

B．    纯化水系统的验证 （文件编号为：      ）      

C．    压缩空气系统的验证 （文件编号为：     ）    

D．    ……

3.2.  工艺设备情况

生产中用到的所有设备的材质均不与物料发生反应，各设备进行了相应的安装确认、运行确认及性能确认。

各设备均制定了清洁规程，对关键设备进行了清洁验证，且验证结果符合要求。

工艺设备的列表如下：

3.3.  所用原辅料和包装材料情况

在进行工艺验证前，对所使用的原辅料的供应商的情况进行核查，要求所用的原辅料的供应商均是批准的供应商。应用于工艺验证的原辅料均应符合相应原辅料的质量标准。

 

3.4.  所用文件的准备情况

在进行工艺验证前，各种管理规程SMP，各岗位的标准操作规程 SOP ，各设备的标准操作规程，各设备的清洁标准操作规程以及设备的维修保养规程等与生产有关的各种文件均已经制定并签字生效。

3.5.  人员情况

在进行工艺验证前，与生产和质量有关的各种人员均经过培训合格后上岗，同时人员的健康符合GMP要求。

4.  验证方案

4.1.  验证计划

按照批准的工艺规程连续生产三批产品，对生产工艺进行全面考察。具体的验证批号填入下表：

4.2.  第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥）

4.2.1 第一步反应（生产XXXXX粗品） 关键工艺参数验证

验证方法：根据XXXXX产品的合成过程，对第一步反应中涉及到的关键工艺参数进行验证。

判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合工艺规程规定的要求。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.2.2 第一步反应收率情况验证

验证方法：将三批产品第一步反应生产的XXXXX粗品的收率与理论收率相比较。

判断标准：三批产品的第一步反应生产的XXXXX粗品的收率符合理论收率范围。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.2.3 第一步反应中间体的质量情况验证

验证方法：将三批产品第一步反应的中间体（XXXXX粗品）的质量检验情况与相应的中间体质量标准相比较。

判断标准：三批产品的第一步反应的中间体（XXXXX粗品）的质量符合既定的质量标准。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.3.  粗品精制工序的验证

4.3.1 溶解脱色验证

验证方法：根据XXXXX产品的粗品精制工艺，对溶解脱色过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，并且对过滤后溶液取样检验。

取样和检验方法：过滤结束后每10分钟用量桶取样一次，取样量为100ml，连续取样3次，目测溶液是否澄清。

判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合溶解脱色步骤规定的要求，过滤后的溶液应澄清透明。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.3.2 结晶工序验证

验证方法：根据XXXXX产品的结晶工艺，对过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，结晶结束后取样检测晶体形态和料液外观，并且在最终成品的质量和收率中考察结晶效果。

取样和检验方法：结晶结束后用烧杯取样， 放大镜检测晶体晶型符合要求，目测溶液澄清透明 （根据实际产品调整）。

判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合结晶步骤规定的要求。结晶后晶体符合要求，料液澄清透明，最后成品质量符合质量标准，成品收率符合工艺要求。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.3.3 分离工序验证

验证方法：根据XXXXX产品的分离工艺要求，对分离过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，分离结束后分离机上中下取混合样，检测样品中的 溶剂残留 或水分，也可检测最后一次溶剂冲洗后母液中所含产品的含量。

取样和检验方法：分离结束后在分离机上中下取样并混合，取样量50g，按照水分或残留溶剂测定方法检验。用烧杯取最后一次溶剂冲洗后母液50ml，按照成品检验方法检查含量。

判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合分离步骤规定的要求；分离后样品溶剂残留或水分小于 5 ％（根据工艺调整）， 最后一次溶剂冲洗后母液中所含产品的含量小于10％ （根据工艺调整） 。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.3.4 干燥工序验证

验证方法：根据XXXXX产品的干燥工艺要求，对干燥过程中涉及到的关键工艺参数进行验证，并且干燥结束后取样测定水份。

取样和检验方法：干燥结束后在干燥器的上、中、下三点取样，取样量10g，分别标1＃、2＃、3＃测定水份。，按照水分测定方法检验。

判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合干燥步骤规定的要求，水分测试标准≤ 0.5 ％ 。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.3.5 小批成品收率情况验证

验证方法：将三批产品XXXXX每小批成品的收率与理论收率相比较。

判断标准：三批产品XXXXX每小批成品的收率符合理论收率范围。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.3.6 小批成品的质量情况验证

验证方法：将三批产品XXXXX小批成品的质量检验情况与相应的成品质量标准相比较。

判断标准：三批产品XXXXX成品的质量符合既定的质量标准。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

 

4.4 批混合工艺的验证

4.4.1 批混合工序 关键工艺参数验证

验证方法：根据XXXXX产品混合工艺，对批混合过程中涉及到的关键工艺参数进行验证。

判断标准：三批生产的实际关键参数控制符合工艺规程规定的要求。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

4.4.2 批混合效果的验证

验证方法及取样计划：

按照既定的工艺参数混合结束后在在混合器的上、中、下各三个不同的部位取样，共9个样品，对各点检查含量，连续进行三批产品的验证。

    可接受标准：根据不同位置的检验结果，每一批产品不同的部位取样的含量 相对标准偏差 RSD≤ 2.0  ％ （RSD＝S/Xn,S为标准偏差，Xn为平均值）。

验证结果记录：

 

4.5 最终成品的质量情况验证

验证方法：将变更前三批产品XXXXX成品的质量检验情况 （尤其是杂质概况 ）与变更后三批产品的成品质量标准相比较。

判断标准：工艺变更后，产品的杂质种类和数量不比变更前多，且产品均符合既定的质量标准。

验证结果记录：

验证结果：

验证人：

验证时间：

 

5.  偏差处理

同步验证过程中的如果验证的数据产生偏差，则应及时进行偏差调查，并给出合理的偏差处理结果，并上报验证领导小组，记录备案，后根据调查结果进行相应的处理，出现偏差的批次不应做为同步验证的合格批。

6. 验证结果评定与结论：

    验证小组根据数据分析，做出相应的评定与结论，报请验证领导小组批准。

附：混合前和最终成品检验报告单。

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“基于发补资料的M4格式申报资料撰写与药品注册核查案例分析及迎检准备”培训班

时间： 2024年04月18 日-04月20日

地点：南京+腾讯会议

课程概述

  一份高质量的申报资料对药品申报是否成功起着至关重要的作用，切中要点、避免常见问题是关键；同时，通过对“发补通知”的系统分析和深入解读，从审评角度进一步领会药品研发科学要领，不仅对于制定科学合理的“发补通知”回复策略和补充资料的研究方案具有重要指导意义，更重要的是对新的研发项目制定科学合理的研发方案和技术要求，避免出现类似失误，提高药品研发质量、注册的效率和成功率十分重要！为帮助广大制药企业提升药品注册申报资料撰写能力，理解药品注册核查最新政策要求，明确药品注册各阶段核查要点与判定原则，提高注册申报审批效率，我们定于 2024年04月18日-04月20日 举办“ 基于发补资料的 M4 格式申报资料撰写与药品注册核查案例分析及迎检准备培训班 ”

课程时间安排

04月19日    9:00-12:00   13:30-16:30

一、发补资料的解读，沟通与回复

1. 常见发补问题；

2. 发补原因的分析与解读；

3. 发补的预判与准备；

4. 如何进行有效的沟通及准备；

5. 有的放矢的回复

二、基于发补资料案例分享撰写合规的申报资料

1 什么是申报资料撰写的内在逻辑？

2 基于产品特点准确识别处方工艺研究存在风险，写好申报资料

3 如何科学、严谨的进行药学质量研究并逻辑清晰的整理出申报资料

三、 M4 格式申报资料撰写要点、常见问题

1. M4 CTD 申报资料中模块 1 的具体要求

* 各项资料的法规及审查要求

* 撰写实例以及需要重点关注点

2. M4 CTD  申报资料中模块 2 的具体要求

1) 药品研制情况信息表详细要求解读

2 ) 药品生产情况信息表详细要求解读

3) 现场主文件清单详细要求解读 (SMF文件解读).

4) 化药原料药生产工艺信息表详细要求解读

5) 药品注册标准详细要求解读

6) 专家报告，质量综述，原料药编写要求

7) 专家报告，质量综述，制剂编写要求

8) 附录要求

9) 区域性信息要求

3. M4 CTD  申报资料中模块 3 的各项资料具体要求

* 资料内容放置以及常见发补问题介绍

* 对于早期研发和上市申请时，中国特有资料的准备策略

主讲人： 丁老师    资深专家、高级工程师，曾任职于国内知名药企及外资企业高管；近20年具有药物研发、工艺开发、药物分析及生产管理的丰富实践经验。长期对国内外 法规 的研究与实际工作应用有自己的心得和体会。大量接触一线实际，具有丰富的分析和解决问题的能力和经验。

04月20日    9:00-12:00      13:30-16:30

基于风险评价的药品注册（研制和生产）现场检查及迎检要点解析

一、新形势下 “基于风险评价的药品注册现场检查”的概念

1药品注册现场检查体系的总体介绍

2基于风险的注册现场检查考量要素和方法

3“基于技术审评需要的现场检查”的检查计划

二、药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）解读

1、药品注册核查与注册检验启动的原则与工作程序一般要求介绍

2、启动注册核查需要考虑哪些风险因素

3、如何判定药品注册申请风险等级

三、《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》关键条款解读

1、研制现场核查要点关键条款解读

2、注册研制现场检查及缺陷分析

3、生产现场核查要点关键条款解读

4、注册生产现场检查及缺陷分析

四、 生命周期不同阶段的药品研发质量管理的难点与误区对现场核查的影响

1、基于对起始原辅料包装材料的核查要求解析

2、基于风险评估的研发物料管理与核查要求解析

3、基于生命周期的工艺研究与核查要求解析

4、贯穿于整个研发过程的核查对偏差的评估、调查、纠正与预防措施要求

5、常见的研发质量管理误区与核查问题举例

五 、药品研发 GMP管控与核查要点

1注册核查对药品研发生产系统的要求

2注册核查对药品研发质量管理系统的要求

3注册现场核查对药品研发注册阶段验证与确认要求

4药品研发阶段的 变更控制 与核查要点

主讲人： 刘 老师某大型医疗机构 质量总裁    CFDA高研院特聘讲师，医药工程高级工程师，30 余年 药品 管理经验，曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管等各管理岗位，现从事药物研发、注册的体系构建与监管。

会务费

培训费： 2600 元 / 人，包含 ( 专家费、资料费、场地费、现场问答等 ) 。食宿统一安排，费用自理。（团队报名可享优惠， 朋友圈积攒最高可优惠500/人 ）

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微信/手机：15506140531（微信同号）

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