陕师大杨鹏教授课题组 Angew：pH响应的蛋白质构象晶体管

类似于电子晶体管通过阈值电压传递电信号，质子晶体管纳米粒子材料可以在一个窄的pH值范围内发生明显的结构转变。由于在生物医学领域有着重要的应用潜力，人们一直致力于设计和合成这类材料。当前关于类似于质子晶体管结构转变的研究主要限制在合成高分子聚合物在纳米尺度上组装或解组装。一方面，虽然合成聚合物可以有效地组装成纳米颗粒、薄片和圆柱胶束结构，但是由于其胶束结构表面溶剂化效应使得聚合物胶束在溶剂中具有良好的热力学稳定性。这种特性限制了胶束组装行为扩展到介观尺度甚至宏观尺度。另一方面，虽然生物高分子材料系统展现出从纳米尺度到中尺度甚至宏观尺度的典型分级组装行为，但是有效获取具有高度组装活性的纳米尺度生物高分子组装单元（如寡聚体和纳米晶体）相对有限。作为中间体，这些组装单元通常是不稳定的，并且具有强烈的聚集或生长成更大更有序结构（如纤维或晶体）的倾向。由此所获得的生物材料（如淀粉样纤维、丝蛋白纤维和胶原纤维）通常是一类典型的结构力学材料，而不是理想的响应性材料。尽管现阶段研究对于这些生物纤维材料的结构转变与环境刺激（如湿度、力和温度）之间的基本构效关系有了显著进展，但类似于质子晶体管的组装材料从未在基于蛋白质或多肽材料体系中获得。因此，当前研究中的类似于晶体管的结构转变主要集中在合成高分子在纳米尺度上组装或解组装，这在很大程度上限制了类似于晶体管的响应性材料的应用。因此，开发出具在介观尺度甚至宏观尺度发生相变聚集的蛋白质基质子晶体管材料仍然是一个重大挑战。

示意图 1 . a)  电子晶体管 P/N 结示意图； b ) 蛋白质构象质子晶体管示意图

针对以上问题， 陕西师范大学杨鹏课题组 开发了一种合成具有独特“ 核 - 壳 ”结构的蛋白质纳米颗粒的策略，它表现出类晶体管式的 pH 响应 介观组装行为（示意图 1b ）。首先，他们揭示了解折叠蛋白质链的胶束化 途径，从而实现了 “ 核 - 壳 ” 结构蛋白质纳米晶体的高效合成。通过还原溶菌酶内的二硫键可以克服 蛋白质球形构想的限制，从而促使类似于聚合物的解折叠蛋白质链聚集成胶束结构，随后转变 到 “ 核 - 壳 ” 结构的纳米晶体 （图 1 ）。这些蛋白质聚集颗粒的’核心‘ 是分子间 β- 折叠聚集体的结晶排列， ‘壳’ 由带有短程 β- 折叠构象的带正电荷的柔性蛋白质链组成。他们之前的研究表明，核壳结构纳米晶体具有高度的 介晶体化活性（ activity  in  mesocrystallization ） 。然而，在 pH 4 下，这种 介 晶体化活性因为表面带正电荷残基的静电排斥作用而受到严重抑制。当微环境 pH 升高到 7.6 的临界值以上时，纳米晶体的类晶体化活性将通过形成颗粒间 β- 折叠连接而迅速触发 （图 2 ）。这种类似晶体管的响应性介 晶体化 / 交联行为反映在宏观材料性质的快速转变中，例如秒级的超快溶胶 - 凝胶转变、水 - 水界面 聚集、以及厚度依赖的微量分析物体比色传感（图 3 ）。这些性质具有巨大的潜力，可以在药物封装和输送、生物传感、细胞模拟材料和微流控化学等许多领域激发广泛的前沿应用。

图 1 .  解折叠蛋白质的胶束化过程实现‘核 - 壳’结构蛋白质纳米晶的高效合成。

图 2 . 类晶体管式的 pH 响应蛋白质纳米晶介观组装行为。

  图 3.   基于类晶体管 pH 响应的蛋白质纳米晶交联的功能应用：（ a-d ）水 / 水界面聚集形成蛋白质囊泡；（ e-f ）超快凝胶化；（ g-i ）比色传感器用于检测碱性挥发有机物。

该工作以" pH-responsive Protein conformation transistor "为题发表在 Angewandte Chemie International Edition ，文章第一作者为陕西师范大学博士后 陶菲 博士， 杨鹏 教授为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金的支持。

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310879

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