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JHM专栏 | 上海生物医药技术研究院梁红团队：孕期全氟和多氟烷基化合物暴露与胎盘DNA甲基化的队列研究

时间：2023-12-30 来源：浏览：

JHM专栏 | 上海生物医药技术研究院梁红团队：孕期全氟和多氟烷基化合物暴露与胎盘DNA甲基化的队列研究

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第一作者： 谢珍珍博士研究生

通讯作者： 梁红研究员

通讯单位： 上海市生物医药技术研究院

论文DOI： 10.1016/j.jhazmat.2023.132845

图片摘要

成果简介

近日，上海市生物医药技术研究院梁红研究员团队在环境领域重要期刊Journal of Hazardous Materials上发表题为“Prenatal exposure to per- and polyfluoroalkyl substances and DNA methylation in the placenta: A prospective cohort study”的研究论文。该研究基于上海闵行出生队列，发现母亲孕期全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与胎盘全基因组 DNA 甲基化图谱的改变有关，该改变主要富集在血管生成和神经元信号传导相关通路上；首次报告了PFAS与五个胎盘候选基因DNA甲基化之间的关联；首次开展中介分析发现胎盘含神经丛纤维蛋白结构域 1 （PLXDC1）的低甲基化可能部分介导了孕期全氟辛酸（PFOA）暴露致婴儿发育迟缓风险增加的不良效应。该研究强调了在PFAS暴露致人群不良健康效应的机理研究中，进一步探索胎盘DNA甲基化的作用的重要性。

全文速览

大量研究表明，孕期PFAS暴露与儿童发育的多种不良健康结局相关，但关于PFAS健康效应的人群作用机制仍不明确。既往研究提示胎盘DNA甲基化可能是孕期不良环境因素暴露（如母亲吸烟、空气污染和金属）干扰子代生长发育的重要作用途径，亟需开展关于PFAS暴露与胎盘DNA甲基化关联的人群研究。本研究旨在探讨母亲孕期PFAS暴露水平与胎盘DNA甲基化之间的关联，并评估DNA甲基化改变在PFAS暴露与婴儿发育关联中的潜在中介作用。本研究基于上海闵行出生队列，测量了孕早期母体血浆中11种PFAS的浓度以及6月龄婴儿的发育情况。采用还原表征亚硫酸氢盐测序法（RRBS）测量了16个胎盘样本的全基因组DNA甲基化水平，发现与全氟辛酸（PFOA）相关的胎盘全基因组DNA甲基化改变主要富集于血管生成和神经元信号传导相关通路。进一步扩大样本进行验证分析，在345例母婴对中利用亚硫酸盐多重扩增子测序法（BSAS）测定了5个胎盘候选基因DNA甲基化水平，分别为碳水化合物磺基转移酶7（CHST7）、成纤维细胞生长因子13（FGF13）、胰岛素受体底物4（IRS4）、成对同源异构体2Ap（PHOX2A）和含神经丛纤维蛋白结构域1（PLXDC1）；发现PFAS与CHST7、IRS4和PLXDC1基因的甲基化改变相关。最后，中介分析结果发现，PLXDC1基因低甲基化介导了PFOA与婴儿沟通能区疑似发育迟缓之间的关联。未来需要进行样本量更大的研究以验证这些发现。

引言

PFAS是一类长期以来被广泛应用于不粘锅、纺织品、食品包装和消防泡沫等工商业产品中的人造化学品。大量研究表明，孕期暴露于PFAS与儿童发育的多种不良健康结局相关，如低出生体重、肥胖、免疫反应降低以及神经发育问题等。DNA甲基化是一种典型的表观遗传修饰，参与了基因转录、细胞分化和胚胎发育等多个重要生理学过程，被认为是孕期内分泌干扰物（EDCs）暴露干扰胎儿生长发育的潜在机制之一。胎盘是维持胎儿生长发育的重要器官，具有营养物质交换、防御、合成及免疫等功能；作为重要的母胎界面，其功能障碍与胎儿发育受损和子代不良健康结局密切相关。既往研究提示胎盘DNA甲基化可能在孕期不良环境因素暴露（如母亲吸烟、空气污染和金属）影响后代健康结局的效应中发挥重要作用。因此，亟需探讨孕期PFAS暴露是否干扰胎盘DNA甲基化状态，以及胎盘DNA甲基化改变在PFAS暴露致子代不良健康效应中发挥的作用。

图文导读

图1 ：KEGG通路富集分析。

利用还原表征亚硫酸氢盐测序法（RRBS）测量了16个胎盘样本的全基因组DNA甲基化水平，并采用KEGG进行通路富集分析。结果显示，与PFOA暴露相关的胎盘全基因组DNA甲基化的基因富集通路主要包含突触囊泡循环和血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，涉及神经元信号传导和血管生成等生物学功能。

图2 ：基于多因素线性回归模型的母亲PFAS暴露与胎盘候选基因中各CpG位点DNA甲基化水平（%）的关联。

注：*：PFDR < 0.05；其他不含 * 标记的FDR调整后P < 0.10。

根据上述研究发现，我们选取了5个差异分布的发育相关基因（CHST7、FGF13、IRS4、PHOX2A和PLXDC1）在345例胎盘样本中开展验证分析，利用亚硫酸盐多重扩增子测序法（BSAS）测定这5个候选基因的甲基化水平。表1和图2分别列出了母亲PFAS浓度与每个候选基因的平均DNA甲基化水平和单个CpG位点的关联（PFDR<0.10的估计值）。全氟癸酸（PFDA）、全氟十一烷酸（PFUdA）和全氟十三烷酸（PFTrDA）暴露与CHST7多个CpG位点DNA甲基化水平增加有关（PFDR<0.10，图2A）；且PFTrDA暴露与该基因选取位点的平均甲基化水平增加有关（表1），即对数转换后的PFTrDA浓度每增加一个单位，其平均DNA甲基化水平增加0.05（95%CI：0.01,0.10）。PFOA与IRS4基因位点的平均DNA甲基化水平下降有关（β=-0.15；95%CI：-0.30，-0.002），而全氟十二烷酸（PFDoA）和PFTrDA与其平均DNA甲基化水平呈正相关，β（95%CI）均为0.06（0.003，0.12）（表1）；图2C列出了IRS4中单个CpG位点的甲基化变化趋势。对于PLXDC1基因，PFOA和全氟壬酸（PFNA）与其平均DNA甲基化水平下降有关，β（95%CI）分别为-2.89（-5.16，-0.61）和-2.43（-4.44，-0.42）；在PLXDC1的36个CpG位点中，PFOA暴露与24个CpG位点的甲基化水平降低显著相关，而PFNA暴露与14个CpG的甲基化水平降低显著相关（图2D）。此外，PFOA与FGF13基因中3个CpG位点的DNA甲基化水平下降有关（图2B），然而未发现PFAS暴露与该基因的平均甲基化水平有关。

如表2所示，胎盘FGF13基因平均DNA甲基化水平增加与婴儿沟通能区中疑似发育迟缓发生风险的增加有关（RR=1.64，95%CI：1.03，2.60）。PLXDC1基因平均DNA甲基化水平增加与婴儿沟通能区、粗大运动能区中疑似发育迟缓发生风险的降低有关，RR（95%CI）分别为0.95（0.92，0.99）和0.98（0.96，1.00）。然而，未在CHST7、IRS4和PHOX2A的平均DNA甲基化水平与婴儿发育的关联中发现统计学意义。结合本研究中PFAS与候选基因DNA甲基化的关联，我们进一步进行了中介分析。表3显示，在孕期PFOA 暴露与婴儿沟通能区疑似发育迟缓发生风险的关联中，胎盘 PLXDC1基因DNA甲基化水平的下调介导了其中10.2%的效应（P = 0.044）。

小结

本研究发现，孕期PFOA暴露与胎盘全基因组DNA甲基化图谱改变相关，且主要富集在血管生成和神经元信号传导相关通路。开展验证分析后发现，孕期暴露于PFOA/PFNA与胎盘IRS4、PLXDC1基因的低甲基化相关，而PFDoA/PFTrDA与CHST7、IRS4基因的高甲基化相关。此外，PLXDC1低甲基化在PFOA暴露与婴儿沟通能区中疑似发育迟缓发生风险增加的关联中发挥中介作用。该研究强调了在PFAS暴露致人群不良健康效应的机理研究中，进一步探索胎盘DNA甲基化的作用的重要性。

作者简介

第一作者： 谢珍珍 ，现为复旦大学上海市生物医药技术研究院博士研究生，主要研究方向为孕期全氟和多氟烷基化合物暴露对子代神经发育的影响。目前以第一作者发表1篇Journal of Hazardous Materials、1篇Environmental Science & Technology和1篇Ecotoxicology and Environmental Safety。

通讯作者： 梁红，博士，上海市生物医药技术研究院研究员，复旦大学博士生导师，主要从事环境污染物暴露与生殖健康，以及生命早期危险因素暴露对子代生长发育的健康影响的流行病学研究。已主持或主要参与国家科技部、国家自然科学基金委、国家卫健委及上海市科委等各类科研项目30余项，项目主要基于已建立的出生队列，系统评估一系列环境污染物孕期暴露对子代体格、神经和生殖发育的不良效应；并利用多组学联合分析技术，揭示环境污染物暴露干扰子代生长发育的关键作用通路，提供污染物发育毒性及其机制的人群证据。已发表科技论文110余篇，其中SCI论文80余篇，相关文章发表在Journal of Hazardous Materials、Environment International、Environmental Science & Technology、Science of the Total Environment、European Journal of Epidemiology、Pediatrics、Human Reproduction、BJOG等杂志。

通讯邮箱：

JHM家族期刊包括Journal of Hazardous Materials (JHM)，Journal of Hazardous Materials Letters (JHM Letters), 和Journal of Hazardous Materials Advances (JHMA)。三本期刊拥有相同的scope，侧重在环境危险物质的迁移，影响，检测，和去除。旗舰期刊JH M发表高水平科研和综述文章，JHM Letters完全开放获取，发表Letter-type科研和前沿综述文章（3000字限制，4副图/表），JHMA定位为中档开放获取期刊。

来源： JHM Family 。投稿、合作、转载、进群，请添加小编微信Environmentor2020！环境人Environmentor是环境领域 最大的学术公号 ，拥有 20W+活跃读者 。由于微信修改了推送规则，请大家将环境人Environmentor加为星标，或每次看完后点击页面下端的 “赏” ，这样可以第一时间收到我们每日的推文！环境人Environmentor现有综合群、期刊投稿群、基金申请群、留学申请群、各研究领域群等共20余个，欢迎大家加小编微信Environmentor2020，我们会尽快拉您进入对应的群。