邵峰/丁璟珒合作最新Nature
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典型的(caspase-1)和非典型的(包括caspase 4、5和11；此后，caspase-4/5/11)炎性小体均裂解GSDMD诱导热作用。 虽然caspase-1处理IL-1β和IL-18的成熟，但脂多糖激活的caspase-4/5/11没有明确的细胞因子靶标。
2023年11月22日，北京生命科学研究所邵峰及中科院生物物理研究所丁璟珒共同通讯在
Nature Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome 该研究发现激活的人caspase-4，而不是小鼠caspase-11，在体外和细菌感染期间直接有效地处理IL-18。
Caspase-4与caspase-1在pro-IL-18中切割相同的四肽位点。caspase-4-pro-IL-18配合物的晶体结构揭示了一个二元底物识别机制；催化袋与四肽结合，并且一个独特的外源位点对GSDMD10进行严格识别，类似地与前肽和前IL-18中切割后位点序列共同形成的特定结构结合。
caspase-5和caspase-1也使用这种二值识别来处理pro-IL-18。在caspase-11中，外源位点周围的结构偏差是其无法靶向前IL-18的基础，这可以通过合理设计的突变来恢复。IL-18前肽的结构特点是前肽和裂解后位点区域之间的自抑制相互作用，阻止了IL-18Rα受体的识别。caspase-1、-4或-5的切割会导致IL-18的构象发生实质性变化，从而产生两个关键的受体结合位点。
该研究证实了IL-18是脂多糖激活caspase-4/5的靶点。这一发现在理解非典型炎性小体介导的防御以及IL-18在免疫和疾病中的功能方面发生了范式转变。
炎性小体协调细胞自主防御和诱导全身炎症。
在典型炎性小体中，核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLR)感知病原体产物或内源性危险来激活caspase-1。非典型炎性体涉及小鼠caspase-11或其人类同源caspase- 4/5的激活，这些caspase-11直接识别细菌脂多糖(LPS)。激活的caspase-1或caspase-4/5/11可切割GSDMD，将成孔的GSDMD-N结构域从抑制的GSDMD-C结构域中解放出来。
GSDMD-N结构域在质膜上形成大孔隙(20-25 nm)，释放细胞内容物并进行热释作用。
在细菌感染的小鼠中，焦亡可以清除细胞内病原体，并促进体液免疫。
Caspase-1最初被鉴定为IL-1β加工酶。Caspase-1也将亲IL-18加工成18kDa形式。
成熟的IL-1β和IL-18通过GSDMD孔或热溶释放。典型炎性小体介导的免疫与IL-1β的产生密切相关，主要发生在巨噬细胞中。
NLRP3或Pyrin炎性小体过度活化引起的炎症性疾病主要与IL-1β有关，但与IL-18功能障碍的关系较小。
IL-18更广泛地表达于非免疫细胞，尤其是上皮细胞，其功能大多与caspase-1脱节。
caspase-4非典型炎性体激活后IL-18的成熟和分泌（图源自
Nature
）
非典型炎性体主要在小鼠巨噬细胞中进行研究，其中LPS激活的caspase-11可能通过GSDMD孔诱导的NLRP3激活间接导致IL-18加工。
非生理性激活的caspase-4对IL-18的处理偶有报道。在细菌感染中偶然发现了IL-18的释放。
然而，目前尚不清楚caspase-4是否直接和功能性地处理亲IL-18，并且对于LPS激活的非典型炎性体没有确定的细胞因子靶点。
该研究发现并证明炎症因子IL-18是非经典炎症小体通路活化的caspase-4/5的生理底物，并完整地揭示了天然免疫通路中caspases识别和切割Pro-IL-18，以及Pro-IL-18被加工后成熟为有生理功能的炎症因子的精确分子机制。
成熟的IL-18重要的生理功能是诱导INFγ的产生，促进Th1型细胞免疫，非经典炎症小体通路识别和活化炎症因子IL-18的发现，也为天然免疫和适应性免疫的对话提供了全新的理解。
在临床上，血液中高水平的IL-18与多种自身免疫疾病相关，如特异性皮炎，炎症性肠病和幼年特发性关节炎，这项工作为理解这些自身免疫疾病的发生机制以及开发新的干预策略提供了全新的思路。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06742-w
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