NAR | 上海交通大学柴佩韦/范先群/贾仁兵发现ALKBH3促进肿瘤进展的潜在机理

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尽管N ¹ -甲基腺苷( m ¹ A ) RNA修饰是RNA代谢的重要调节因子，但m ¹ A修饰在肿瘤发生中的作用仍不清楚。

2023年12月1日，上海交通大学柴佩韦、范先群及贾仁兵共同通讯在 Nucleic Acids Research  上在线发表题为“ Histone lactylation-boosted ALKBH3 potentiates tumor progression and diminished promyelocytic leukemia protein nuclear condensates by m ¹ A  demethylation of SP100A ”的研究论文，该研究发现 组蛋白乳糖化通过去除SP100A的 m ¹ A  甲基化，增强ALKBH3的表达，同时减弱肿瘤抑制性早幼粒细胞白血病蛋白( promyelocytic leukemia protein，PML )凝聚体的形成，促进癌症的恶性转化。 首先，ALKBH3在高风险的眼部黑色素瘤中由于组蛋白乳糖基化水平过高而特异性上调，即 m ¹ A  低甲基化状态。此外，多组学分析方法随后确定了PML小体的核心成分SP100A作为ALKBH3的下游候选靶标。

在治疗方面，ALKBH3的沉默在体外和体内都对黑色素瘤表现出有效的治疗效果，并且可以被SP100A的敲除所逆转。在机制上，该研究发现YTHDF1负责识别 m ¹ A  甲基化的SP100A转录本，从而增加其RNA稳定性和翻译效率。 总之，该研究初步证明了 m ¹ A  修饰是肿瘤抑制基因表达所必需的，扩展了目前对 m ¹ A  在肿瘤进展中动态功能的理解。此外，乳糖基化驱动的ALKBH3对于PML核凝聚体的形成至关重要，这为理解 m ¹ A  修饰、代谢重编程和相分离事件架起了桥梁。