武汉大学舒红兵团队再取进展
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各种细胞应激条件触发线粒体DNA (mtDNA)从线粒体释放到细胞质中。 释放的mtDNA被cGAS-MITA/STING通路感知，导致I型干扰素等效应基因的诱导表达。这些过程有助于对病毒感染和其他应激因素的先天免疫反应。
2023年11月7日，武汉大学舒红兵及胡明明共同通讯在 Cellular & Molecular Immunology （IF=24）在线发表题为“ Mitochondrial DNA-triggered innate immune response: mechanisms and diseases ”的综述论文， 该文章综述了mtDNA激活cGAS-MITA/STING通路的机制、该通路在各种生理病理条件下的作用，以及靶向cGAS和MITA/STING的药物研究进展。
2023年11月6日，武汉大学舒红兵及李姝共同通讯在 Cell Research （IF=44）在线发表题为“ PD-1 signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity ”的研究论文， 该研究发现PD-1连接导致BATF依赖的膜相关E3泛素连接酶MARCH5的转录诱导，该酶介导k27连接的多泛素化和常见细胞因子受体γ链(γ c )的溶酶体降解。 PD-1连接也激活SHP2，使γ c Y357 去磷酸化，导致γ c 家族细胞因子触发的信号通路受损。相反，PD-1阻断恢复γ c 水平和活性，从而使CD8 + T细胞对IL-2敏感。还发现Pitavastatin Calcium是一种MARCH5抑制剂，与PD-1阻断剂和IL-2联合使用可显著提高小鼠抗肿瘤免疫治疗的疗效。 该研究揭示了PD-1信号拮抗γ c 家族细胞因子引发的免疫激活的机制，并表明其潜在机制可以用于提高癌症联合免疫治疗的疗效（ 点击阅读 ）。
2023年7月13日，武汉大学舒红兵及胡明明共同通讯在 Journal of Molecular Cell Biology 在线发表题为“ Estrogen receptor-mediated signaling inhibits type I interferon response to promote breast cancer ”的研究论文， 该研究在这项研究发现ERα是I型干扰素(IFN)反应的负调节因子，而IFN对乳腺癌的发生至关重要。 ERα通过其天然配体雌二醇激活抑制IFN-β诱导的下游IFN刺激基因(ISG)的转录，而ERα缺乏或其拮抗剂氟维司群的刺激具有相反的作用。 从机制上讲， ERα通过两种不同的机制抑制I型IFN反应。ERα诱导组蛋白2A变体H2A.Z的表达。 这限制了IFN刺激的基因因子3（ISGF3）复合物在ISG启动子上的参与。ERα还与STAT2相互作用，导致ISGF3复合物的破坏。这两个事件相互导致由I型IFN诱导的ISG的转录抑制。在异种移植小鼠肿瘤模型中，氟维司群增强了IFN-β抑制ERα + 乳腺肿瘤生长的能力。 临床数据一致表明，ISG水平较高的ERα + 乳腺癌患者表现出更高的生存率。研究结果表明，ERα通过两种不同的机制抑制I型IFN反应来促进乳腺癌（ 点击阅读 ）。
2023年7月13日，武汉大学张军杰及舒红兵等团队合作在 Nature Cell Biology 在线发表了题为“ STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2 ”的研究论文，该研究报道 STING限制有氧糖酵解独立于其先天免疫功能。 该研究发现在机制上，STING以己糖激酶II (HK2)为靶点，阻断其己糖激酶活性。因此，STING抑制HK2抑制肿瘤有氧糖酵解，促进体内抗肿瘤免疫。研究结果显示，在人类结直肠癌样本中，乳酸可以作为有氧糖酵解的替代物，与STING表达水平和抗肿瘤免疫呈负相关。 总之，该研究揭示了STING作为细胞内在代谢检查点的功能，限制有氧糖酵解以促进抗肿瘤免疫。这些发现对于开发基于STING的治疗方式来改善抗肿瘤免疫治疗具有重要意义（ 点击阅读 ）。
2023年1月5日，武汉大学舒红兵与胡明明共同通讯在 Cellular & Molecular Immunology （IF=22）杂志在线发表题为“ β-adrenoreceptor-triggered PKA activation negatively regulates the innate antiviral response ”的研究论文， 该研究发现病毒感染降低了β-肾上腺素能激素肾上腺素和去甲肾上腺素的血清水平以及它们的受体ADRB1和ADRB2的细胞水平。 研究进一步表明，肾上腺素/去甲肾上腺素水平的增加以ADRB1-/2依赖的方式抑制先天抗病毒反应。机制上，肾上腺素/去甲肾上腺素刺激激活下游激酶PKA，催化MITA在S241、S243和T263位点的磷酸化，抑制MITA的激活，抑制DNA病毒的先天免疫应答。此外，PKA在T54位点磷酸化VISA可拮抗RNA病毒的先天免疫应答。 总之， 这些发现揭示了肾上腺素/去甲肾上腺素对先天性抗病毒反应的调节机制，并为在紧张和焦虑促进情况下增加宿主对病毒感染的易感性提供了可能的解释（ 点击阅读 ）。
免疫系统的先天免疫臂是宿主抵御病原体感染的第一道防线，它是通过细胞模式识别受体(PRRs)对保守微生物结构的识别而启动的。 病毒感染后，入侵的病毒核酸，如病毒RNA (vRNA)或DNA (vDNA)被PRRs识别，并启动信号通路，最终诱导I型干扰素(IFN)、促炎细胞因子和其他抗病毒效应基因的表达。这些下游效应物抑制病毒复制，诱导感染细胞凋亡，促进适应性免疫反应的激活，导致抗病毒免疫反应。 相反，病毒进化出多种策略来逃避宿主免疫反应，以维持其生存和持续感染。 这两种相反力量的相对力量决定了病毒感染宿主的最终结果。
RNA病毒感染哺乳动物细胞后，侵入细胞质的vRNA被RIG-I样受体(RIG-I like receptors, RLRs)感知，其中包括RIG-I和MDA5。 在感知vRNA后，RLRs经历构象改变、寡聚化，然后易位到线粒体，在那里它们与病毒诱导的信号适配器(VISA，也称为MAVS、Cardif和IPS-1)相互作用。VISA随后募集WDR5、TRAF和cIAP蛋白，激酶TBK1和IKK，转录因子IRF3和NF-κB。 在这些复合物中，激活的TBK1和IKK分别磷酸化并激活IRF3和NF-κB，导致它们易位到细胞核中并表达下游抗病毒基因。 RLR-VISA轴的活性受辅因子、不同的翻译后修饰和转录后修饰的调节因子的调节，以确保先天抗病毒免疫的有效启动和在感染后期及时终止。
细胞质核酸感应途径（图源自 Cellular & Molecular Immunology ）
DNA病毒感染哺乳动物细胞后，vDNA被广泛表达的环GMP-AMP合成酶(cGAS)感知。 各种研究表明，cGAS不仅能识别多种微生物DNA，还能检测感染后、应激或病理条件下异常定位于细胞质的线粒体DNA (mtDNA)和细胞核DNA (nDNA)。cGAS与胞质DNA结合后，经过相分离形成“DNA-cGAS”液滴，达到最佳活化，然后催化底物GTP和ATP合成环状GMP-AMP (cGAMP)。 新合成的cGAMP结合内质网(ER)中的IRF3激活介质(Mediator of IRF3 Activation, MITA)(也称为STING和ERIS)，促进MITA/STING寡聚并从内质网转运到核周围点状结构。 在细胞运输过程中，MITA/ STING募集TBK1和IRF3，导致IRF3磷酸化、二聚化和易位进入细胞核，从而驱动I型IFN基因的转录。 此外，NF-κB被MITA/STING相关复合体激活，导致炎症细胞因子基因转录。
cGAS-MITA/STING轴也受到翻译后修饰的广泛调控，如cGAS乙酰化和磷酸化，MITA/STING磷酸化和多泛素化。 这些cGASMITA/STING轴组分的正、负调节修饰确保了对DNA病毒的有效和适当的先天免疫反应。由于cGAS-MITA/STING通路在对DNA病毒的先天免疫应答中至关重要，因此它被DNA病毒广泛靶向以实现病毒免疫逃避。 有趣的是，除了诱导先天免疫应答外，cGAS-STING轴的激活还被报道引起其他作用，如控制自噬、mRNA翻译、IRF3独立功能， 这些作用有助于一些病理过程，包括清除入侵病原体、细胞衰老和器官纤维化，以及抗肿瘤反应。
细胞质RNA-和DNA -通路在宿主细胞中是常见的，并且可以对抗RNA或DNA病毒。 此外，某些RNA病毒感染会导致线粒体释放mtDNA进入细胞质，从而通过cGAS-MITA/ STING轴触发先天免疫反应。各种研究表明，mtDNA在细胞经历特定类型的应激后释放，并且该mtDNA在炎症和自身免疫反应中起关键作用。这些研究表明，在各种应激条件下mtDNA的释放可能是细胞防御的一个趋同的共同机制。 近年来的研究已经确定了mtDNA释放在细胞防御各种应激条件中的关键作用，包括由各种类型的病毒感染引起的应激，自噬的解除和DNA畸变的引入。
已有研究确定了在病毒感染或其他应激条件下参与mtDNA从线粒体释放到细胞质中的成分。 然而，需要更多的研究来确定不同胁迫条件下mtDNA释放的共同和独特的机制。释放的mtDNA被cGAS感知，触发MITA/STING介导的先天免疫反应。然而，mtDNA-cGAS-MITA/STING轴活性的解除导致炎症和自身免疫性疾病以及癌症。近年来，靶向MITA/STING或cGAS的小分子已被开发用于癌症免疫治疗或炎症和自身免疫性疾病的治疗。 进一步研究mtDNA-cGAS-MITA/STING轴的分子机制，将有助于更全面地了解细胞对病毒感染和其他应激条件的防御，并有助于开发新的策略来干预严重的人类疾病，包括炎症/自身免疫性疾病和癌症。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41423-023-01086-x
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