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南大黄小强/梁勇教授、中科大田长麟教授 Nature: 光酶协同催化实现不对称自由基酰基化

时间：2023-12-21 来源： 浏览：

南大黄小强/梁勇教授、中科大田长麟教授 Nature: 光酶协同催化实现不对称自由基酰基化

南京大学 化学与材料科学
化学与材料科学

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南京大学化学化工学院黄小强特聘研究员 与 梁勇教授 、 中国科学技术大学/中国科学院强磁场科学中心田长麟教授 合作，开发了焦磷酸硫胺素（ThDP）依赖酶和光催化协同的双催化新体系，该体系是自然界中全新的、现有化学方法难以实现的全新分子生化体系，不仅极大地扩展了酶的催化功能、为绿色生物制造提供了丰富元件，还为化学领域的手性精准控制难题提供了新策略，有望引领光生物制造新方向。该成果以“ A light-driven enzymatic enantioselective radical acylation ”为题， 2023年 12月18日在线发表于 Nature 期刊 。南京大学化学化工学院博士研究生 许园园 、南京大学化学化工学院特任副研究员 陈红威 和中国科学院强磁场科学中心 于璐 副研究员为论文的共同第一作者。 黄小强 特聘研究员、 梁勇 教授和 田长麟 教授为论文的共同通讯作者 。
酶被认为是实现高立体选择性的特殊催化剂，但它们控制自由基反应性和立体诱导的能力落后于化学催化剂。 硫胺素二磷酸(ThDP)依赖性酶是一个很好的表征系统，它激发了N-杂环碳(NHCs) 的发展，但尚未被证明在不对称自由基转化中是可行的。 由于自然界倾向于避免可能对生物系统有害的自由基，因此缺乏一种生物相容的、通用的自由基生成机制。
在自然界中，焦磷酸硫胺素依赖的苯甲醛裂解酶，催化的是双电子的（可逆的）苯甲醛到安息香的转化。受这一类酶的启发，合成化学家发展了一系列仿生氮杂环卡宾催化剂，并于近期用于催化自由基反应。综合利用仿生和化学模拟的思路（图1），研究团队利用可见光激发和定向进化手段，将ThDP依赖的苯甲醛裂解酶“重塑”为自由基酰基转移酶（RAT），实现了一例非天然的高对映选择性的自由基-自由基偶联反应。该成果首次将ThDP依赖酶用于催化非天然的自由基转化，同时实现了有机氮杂环卡宾催化不能达到的低催化剂负载量和高立体选择性的效果。
图1：融合化学与生物，开发新生物合成体系
团队以4-甲氧基苯甲醛1a和自由基前体氧化还原活性酯2a作为模板底物，探索了有机染料曙红Y和ThDP依赖酶的催化体系。随后通过分子动力学模拟和半理性设计构建了小而精的突变体库，能够快速、低成本地获取最优突变体酶。该体系有非常好的底物耐受性，能够接受的底物包括各种邻、间、对位取代的芳香醛、杂环芳香醛和各种取代基的羧酸衍生物。文章展示了35个例子，对映选择性最高达97% ee，凸显了酶可调的活性口袋对于游离自由基立体化学的精妙调控作用。
图2：底物谱拓展
团队对该双催化体系提出了机理假设：在绿光照射下，激发态曙红Y选择性地氧化酶口袋内的Breslow中间体，生成焦磷酸硫胺素结合的稳态自由基，同时氧化还原活性酯类的自由基前体以生物兼容的方式在体系中产生瞬态自由基，从而在酶口袋内发生非天然的酶促自由基-自由基交叉偶联反应。研究团队通过机理湿实验、电子顺磁共振谱学研究和理论计算等方法，对机理开展了详细研究，揭示了新酶反应性的关键以及高立体化学选择性的来源。详细内容可参考原文。
该工作得到了南京大学启动经费、科技部重点研发计划（2022YFA0913000, 2019YFA0405600）、国家自然科学基金（21825703, 21927814, 22277053）、江苏省自然科学基金（BK20220760, BK20230018）等项目的支持。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06822-x

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