烯烃不对称氢氰化的研究进展

合成化学(HECHENG HUAXUE)第 9卷第3期(201)烯烃不对称氢氰化的研究进展李英俊'，郑卓”， 陈惠麟2(1.辽宁师范大学化学系.辽宁大连116029; 2.中国科学院大连化学物理研究所,辽宁大连116023)摘要:综述了近十五年来烯烃的不对称氢氰化反应的研究进展。主要介绍了烯烃不对称氢氰化反应的应用、催化剂配体、影响对映体选择性的因素及反应机理。参考文献19篇。关键词:手性金属络合物: 不对称催化;不对称氢氰化反应:综述中圈分类号: 0621. 3.0621.25* 6.2.0623. 12文献标识码: A文章编号: 1005-1511(2001)03- 208- 10氢氰化反应是形成C--C键的一类重要反应，而烯烃的不对称氢氰化反应,在药物和农药的合成中具有重要的意义。根据文献报道，到目前为止,仅有一个金属催化的不对称C-C键形成的反应实现了工业化,即铜催化的异丁烯环丙烷化"。因此在金属催化的不对称C-C键形成反应中,烯烃的不对称氢氰化反应则显的更加重要。首先,氢氰酸是一个价格低廉的原料,通过烯烃的不对称氢氰化反应可以引进C-C键、氢氰化产生的腈化合物很容易被转变成胺、醛、酸和各种其它有价值的中间体;其次,通过烯烃的不对称氢氰化反应可以引人手性中心。烯烃的不对称氢氰化--般是在光学活性的过渡金属配位化合物催化剂存在下,将氢氰酸同前手性的烯烃化合物反应,生成一个光学活性的腈化物。由于产生的腈化物是合成药物和农药等非常有价值的母体,所以有关烯烃的不对称氢氰化反应的研究,近年束已经引起了人们的广泛兴趣和重视,有关报道近年来也逐渐增多,但国内目前尚未见有这方面的研究报道。本文就近十五年来有关这方面的研究进展加以综述。烯烃的不对称氢氰化反应及其应用ElmesP.S.和JacksonW.R.[2]于1979年首次报道了利用手性过渡金属配位化合物催化烯烃的不对称氢氰化反应，从此拉开了烯烃的不对称氢氰化反应的研究序幕。他们在研究中利用手性催化剂[<+ )-DI0P]Pd催化氢氰酸同降冰片烯及降冰片二烯的反应,得到具有光学活性的外型腈化合物。山-CN- >H- -CO.HPPh2[()-DIOPIPD、 (1s.2s 4R)采构体(+)-DIOP= X+HCNPh2占优势, 24% e.e. .户fcntcN(1R,2R.4S)并构体占优势.17%e.e.早期的研究工作几乎全部集中在降冰片烯及其衍生物的不对称氢氰化，目前乙烯基芳烃已成为研究最多的前手性底物烯烃,这是因为氢氰酸对这些化合物的Markovnikov加成产生2-芳基2丙腈问,由这些腈化物衍生的a-芳基丙酸是替代阿司匹林及甾族激素的一类具有消炎、解热、镇痛作用的非甾族药物.其市场销售额极高。a芳基丙酸类化合物的(S)-异构体要比(R)-异构体具有更高的药理活性，如.(S)-<+)-萘普生[2-(6-甲氧基萘)丙酸]及(S)-(+)-布洛芬[2-(4-异丁基苯基)丙酸]是这类非甾类药收稿日期: 200-08-08作者简介:李英俊(1961 - ),女.双族,辽宁大连人.辽宁师范大学化学系剐教授.主要从事有机合成方面的数学与研究。合成化学(HECHENG HUAXUE)第9卷第3期(2001)- 204 --物的典型代表。(S)-(+ )-萘普生的药理活性比(R)-异构体高28倍[),但(R)-异构体对肝脏有很大的毒性,(S)-(+ )-布洛芬的镇痛作用是(R)-异构体的160倍5。(S)萘普生是a.芳基丙酸家族中性能最好、副作用最小的药物。萘普生和布洛芬都是以(S)-体形式出售的。由于化学拆分法费时耗料.因此不对称氢氰化合成法已成为合成(S)-a-芳基丙酸的一个重要方法。」+HCNNorPU。ArsmCN 丛Ar人wCO.HAcaalys(S)-Ntnie(S)a -芳基丙酸Ar=00 (蔡普生); Ar=(布路芬)MeO由于烯烃的不对称氢氰化在药物合成中具有如此重要的应用价值,所以近年来各国的化学家都在致力于这方面的研究工作,许多大公司都在努力开发和研究这-一新的合成方法。如美国DuPont公司通过烯烃的不对称氢氰化反应合成了(S)-萘普生母体一(S)-Ntile ,光学纯度高达91% e.e.l6l。该公司的Casalnuovo A. I.及RajanBabu T V.等对下列乙烯基芳烃的不对称氢氰化做了较深人的研究回。ArCH- -CH2 + HCN ArCH(Mc)CNa~nCompArCH-CH,Me0),00~o0^咱Ph0^回m的^hjπArCH CHr人⑥^的回广人向广m^。0~2@~⑥~某些a-芳基丙酸除具有药物作用外还是农药的中间体。如手性的2-(对氯苯基)-3-甲基丁酸是(S,S)氰戊菊酯(一种重要的广谱杀a 10-虫剂，商品名为来福灵)的中间体。所以烯烃的不对称氢氰化除应用CN于药物合成外,在农药中间体的合成中也有着重要的应用价值。来欏灵由于市场对(S)-a-芳基丙酸这类手性化合物的需求,大大推动了烯烃的不对称氢氰化反应的研究,乙烯基芳烃也成为引人注目的、研究最多的合成(S)-a芳基丙酸的前手性烯烃。链状端烯进行氢氰化时,反-Markovnikov产物--末端腈占优势l2],因此在不对称氢氰化反应研究中不选用链状端烯作为底物烯烃。RCH- -CH2 + HCN[(+>)-D0O0]P+RCH2CH2CN + RCH(CN)CH,7:1手性配体及手性催化剂在烯烃的不对称氢氰化反应中,常用零价的过渡金属Ni.Pd或Pt同手性配体形成有光学活性的配位化合物,以此作为反应的催化剂6-0],光学活性配体主要是具有Ca对称轴的手性有机双齿膦配体。根一210一合成化学(HECHENG HUAXUE)第 9卷第3期(2001)据目前的报道,有机单齿膦配体形成的催化剂在进行烯烃的不对称氢氰化时催化效果不如有机双齿膦的好问。目前常用的配体有BINAP型、DI0P型、含氮双齿膦及利用易得的天然手性化合物合成的糖类行生物(包括单糖和双糖衍生物)手性双齿膦配体。00.- PPhPPh2 PPh21(R,S)- BINAPHOS/]72(INAPI]LA= 3(tis(S-1,1". b-naptholbiphophte!tMeO、OMe>p-o- -CH=CH2 + HCN-=1 x-@> -CH(Me)CNN/L表54-取代苯乙烯衍生物 的氲氰化Entry6gPhMe:C-CH .PhO Me,CHCH2MeOC1Fe.e. (%)68536(522814表5的实验结果表明,4-取代的苯乙烯衍生物,4-位上连有供电子取代基时具有较高的e, e.值(见Entries1~6和7~9对比)。3.金属与配体的配位角用有机双齿膦作配体时,金属与配体之间的配位角∠PMP在烯烃的不对称氢氰化反应中的区域选择上起着重要作用。MarinHodgon等I[*:在研究降冰片烯的不对称氢氰化反应时,用手性的钯双膦络合物催化,得到外型腈化物(见表6)。PdL: HCN,6molL HC,.c山110元在上述反应中,每种配体L都与Pd形成七元螯合络和物。形成五元环鳌合的双齿膦钯络合物{如"Chiraphos"[(1R,2R)- Ph,PCHMeCHMePPh2 ]和“prophos"[(2R)> Ph2PCH2CHMePPh]}则不能作为这一-反应的催化剂。这是因为当配位角(PMP)缩小时,M(L-L)骨架变为易亲核而不易与烯烃配位。合成化学(HECHENG HUAXUE)第 9卷第3期(2001)表6在苯中Pd配合物催化降冰片烯的不对称氰氧化(RR>-DIOP(SS)-DIOP(SS)-BPPM(R)-BINAP外型骋的产率(%)6(9413e.e. (%)10R13S20F25R40R反应温度(C)1208020Martin Hodgson等研究(DIOP)PdCH的晶体结构证明p1 452C了其配位角为106. 41(7)°。Mirko Kranenburg等1[19:用非手pdH| oClze性的双齿膦(16a~ 16e)作配体,研究Ni催化的苯乙烯的氢P M56氰化时,也证明了金属与配体之间的配位角在氢氰化反应中对方位选择性起着重要作用。配位角A=101°~109°时主要产生支链的产物(见表7)。CNR、R+HCN4 +L=PPh2PPh:16a(DPEphos) 16b(Sixantpbos) 16C( Thixantphos) 16d(Xantphos)16e(DBFphos)XCH2SiMe:SCMe:BondHMe这种方位选择性归咎于够苄基镍的相互作用形成表7用双齿腾作配体. Ni催化的苯乙烯氢氰化反应的支链烷基中间体的稳定性。表7的实验结果表民Yeld(%)支链产物(%)明,当有机膦经过一个四面体几何构型时,提高了DPEphos10135~4 I88~91还原消除这一步的速度,能够有效地完成Ni-膦催Sixantphos10594~9597~98.化的氢氰化反应。Thixantphos1069 ~9296- 98Xantphos10927~7595~-994.配体的空间构型DBFphos131C. 783乙烯基芳烃同HCN反应,在手性二芳基膦NPphs-(0)催化剂存在下,给出令人满意的支链腈,这种支Ph,P(CH)pPhz 78约40链睛化物是合成芳基丙酸的中间体。Ph,P(CH)PPhz 84~11约;:Ph,P(CH)PPh:3~892~ 5BINAP85_29」+ HCN-MODLAHCM)NCN本鲜ArCH(Mc0O,HhexaneArMVNnaproxenAr= 2-(6-甲氧基綦)L产物构型ee. (%)S(-)85(rt);9I(0C)R(+)89(r);95(0C)采用不同构型的手性配体时,可得到不同构型的腈化物。对于MVN的氰氢化反应,如果用D-葡萄糖衍生物(11a)作配体时，主要给出S腈化物。而用D-果糖術生物(13d)作配体时,则主要给出R-腈化物6.6。由于两种配体的空间构型不同导致产物的构型完全不同。从两种丰富的糖(葡萄糖、果糖)很容易得到上述两种配体。通过配体的电子效应和空间效应,可以得到2-芳基丙腈的两种不同构型的对映异构体,5.溶剂合成化学(HFCHENG HUAXUE)第 9卷第3期(2001)-215-在烯:烃的不对称氢氰化反应中,对映体选择性明显受溶剂的影响(0.18]。非极性溶剂，如己烷或苯,给出最高的ee.值。LICN+ HCN-N(0OD)/L_L= 11aArS-(-)MVN溶剂已烷苯THFMeCNe.e. (%)85~91522因此，在进行烯烃的不对称氢氰化时,常用非极性的溶剂来作反应溶剂,以提高e.e.值。6. 中心金属与配体的比例在烯烃的不对称氢氰化反应中,所使用的手性催化剂是由零价的过渡金属同手性配体络合形成的,金属与配体的比例不同也会值影响e. e.值”。(S/C 为底物/催化剂)。山NICOD)2/LCNmol/mok(I.=1) S/C T(C) Yeid(%) e,e.(%) 构型200100s9351S, 2S.4R005241S,2S,4R7.中心金属手性催化剂中，与配体配位的金属不同,其反应产物的光学收率不同，甚至对映异构体的构型也不同"。Pdj0IOP2y-CN(+-(1S,2S,4R)并构体占优势HON ()MOIOPD, ctsH/PDfar2(-)-(1R.2R,4S)异构体占说势HCN, (-)-M(DIOP)2(M=Pd or N):N(--(1R,2R,4S)并构体占优势表8 HQN 在120C对一些降冰片臠衍生物加成的光学收率(%)化合物3(- )-Pd(DIOP)z+24- 17-12.5(一)-N(DIOP)2..9-8-16由表8可以看出，化合物2分别用(-)-Pd(DIOP)z和(-)-N(DIOP)2作催化剂时,光学收率是不同的。化合物1用上面的两个催化剂时,产物除光学收率不同外.构型也完全不同。烯烃的不对称氢氰化反应机理以MVN(6-甲氧基2乙烯基萘)被L/Ni(COD)2催化氢氰化为例来说明烯烃不对称氢氰化反应机216合成化学(HECHENGHUAXUE)第9卷第3期(2001)理。目前认为烯烃的不对称氢氰化反应按下列催化机理进行6.161:NiCOD),ArCH(CNJCH.Ph个的o、↓COD path AAHCNMVIN~0PAr,-OMeHCNMVNNCpath BArCH(CN)CHy首先零价的过渡金属镍[N(0D);]与配体L形成有机金属配合物1。1 进入催化环,可能经过配合物2NL(MVN)平衡(路线A)或经过HCN氧化加成产生NL(H)CN(3)(路线B)。如果路线B占优势,反应很可能是经过离解产生3.而不是00D的氢氰化，因为在MVN氢氟化反应混合物中没有检测到环辛烯腈。无论是经过A路线还是B路线,都将产生配合物NiL(MVN)(H)CN(4),再经过插入反应产生(心苄基)镍腈中间体5,在最后的还原消除步骤中,不可逆地形成支链的腈化物。如果路线A是最初的动力学路线，那么在这个机理中,MVN手性识别的最早点是在NiL(MVN)配合物2形成的地方。如果B路线占优势.MVN的最初手性识别发生在配合物4形成的地方。4的形成是快速可逆的,对映体选择性是由插人步或还原消除步所决定的。综上讨论可知,通过调节配体L及底物烯烃的电子效应,金属与配体之间的配位角及金属与配体的比例,选择非极性溶剂、适当的金属,可以得到较高e.e.值的腈化物,通过配体或催化剂的选择还可以得到不同构型的产物。结束语烯烃的不对称氢氰化反应在药物与农药合成中具有重要的应用价值,它已成为合成a-芳基丙酸的一个重要合成方法和发展方向,也是合成其它光学活性化合物如胺、醛等的一条潜在合成路线。尽管这一领域的研究历史不长,仍属刚刚起步,但正在快速发展。一方面,人们正在从理论上研究其反应机理，另一方面.正在合成更多的高选择性的催化剂，以期得到高选择性的具有应用价值的产品,甚至是单一构型产品,以实现工业化。可以预期,烯烃不对称氢氰化反应的研究将会取得较大的进展,它是一个很有前途的研究课题。参考文献门] Nugent W. 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Dalian Insitute of Chemical Physics Chinese Academy of Sciences, Dalian 116023, China)Abstract: The progress on the asymmetric hydrocyanation reaction of alkenes during the last fifteen years wasreviewed with references 19 including its application, catalyst ligands, efcting factors of enantioselectivity andreaction mechanism.Keywords: chiral metal complexes; asymmetric catalyst; asymmetric hydrocyanation reaction; review