昔多芬的合成

[文章编号] 0258- 879X(2000)10- -0993-03昔多芬的合成吴秋业'，刘超美1，吴波”， 张大志，倪瑾"，赵靖霞'昔多芬(sildenafil)又名伟哥(Viagra)或威尔刚或喜勃分析仪为CarloErba1106型,红外光谱仪为Hitachi270-50龙,化学名为5-[2'-乙氧基5'-(4"- 甲基哌嗪基1"-磺酰基)型;磁共振仪为Bruker AC-300D型，CDCl,为溶剂,TMS苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-为内标。薄层层析(TLC)用硅胶GF3s层析板。二甲氨基吡啶酮(4),是一种磷酸二酯酶(PDE;)的选择性抑制剂。该药是(DMAP ,美国Sigma公司产品)。中国煤化工治疗勃起不良的口服制剂,于1998年5月获美国FDA批准在美国上市,1999年初在港台两地上市。2000年7月3日以MYHC N M H G1体(1),(2)和(3),并设计了商品名“万艾可”在中国大陆.上市。本文报道对文献[1.2]的方法改进后建立的三种昔多芬的合成方法。， [作者单位] 1.第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433; 2.军事医学科学院六所; 3.第二军医大学海军医学1仪 器和试剂系放射医学教研室.熔点由毛细管熔点仪测定,温度计未经校正。自动元素[作者简介]吴秋业(1964-),男(汉族), 博士,副教授.●994●第二军医大学学报2000年 10月,第21卷3条不同的合成路线(图1),都成功地合成了昔多芬,其中路SO2CI线A操作简便,收率较高;路线B对文献[3]的方法有较大.改进,收率提高;路线C采用先接侧链，最后环合的方法,收CISO.H.率也较高。-CON-, ,COCIH2N、DEt H,NOCCH.CH2CH,CH9)H.NOCOEtSO:-CH,(1)2),COOHCISO2-CONNaN0u→(4)NaOHCISO,H一)Et^OEt(10), ,COOHCH,- N、NHCH-N N一OEt图1改进的昔多芬合成路线图_SOC: CH,- --0Et2.1 路线A 取中间体(2) 0.55g和三乙胺0.61 g,加入DMF 10ml中,冰水浴冷却,搅拌,慢慢加入含中间体(3) .3)2. 08g的DMF溶液,冰浴条件下搅拌1 h,再室温搅拌3h。路线AHTLC跟踪反应，显示有新物质生成，然后加热回流5h。减压抽去DMF，残留物柱层析分离,展开系统氯仿甲醇(8: 1),得纯品0. 45g,收率31. 7% ,mp.186~ 188C(文献值187~Et,N/DMF(2)+(3)- DMAP189C)。元素分析:C2HoN,O,S,计算值(%):C 55. 70,H6.33,N 17. 72;实测值(%):C 55. 76,H 6. 52,N 17. 69。-CH,"EI-MS m/z: 474(M+ )。'HNMR(CDCl3)8:0.96 (3H, t,丙(4)基上-CH3)，1.65(3H, t，乙基上CH3), 1. 72(2H, m,丙基上- CH2-)，2. 28(3H, s,哌嗪环上的N-CH3)，2. 49(4H,路线Bbr,哌嗪环上的NCH2-), 2.61(2H, t,丙基上-CH2-), 3. 06(1)+(2)DMAP(4H，br,哌嗪环上的N-CH2-), 4.01(3H, s,吡唑环连接的CH),4.41(2H,q, OCH2), 7. 15(1H, d, ph-3'H), 7. 885):H，(1H，dd，ph-4'H), 8. 69(1H, d, ph-6'H)，9. 42(1H，s,- -OFNH)。2.2 路线B取中间体(7) 4.1 g.加入95%乙醇80 ml,冰NcH.. CISO,H,水浴下搅拌,加入N-甲基哌嗪3. 0 g,加毕,慢慢加热至N(640C. ,搅拌反应3~4 h。减压抽去乙醇,残留物加入适量水,H CH,洗涤,过滤,最后得纯品3.8 g,收率80. 2%，mp. 1188C(文献值187~189C)，TLC显示与路线A所得化合物的R;值相同。元素分析:CzHoN。OS,计算值(%):CTN CH,CIO.S'→(4)55. 70.H 6. 33.N 17. 72;实测值(%):C 55. 86.H 6. 32.N17. 49。EI-MS m/z: 474(M+).'HNMR同路线A的产物一(7)致。路线C中国煤化工善)-1-甲基3.丙基吡唑-5~甲()+(2) - DMAP.酰YHC N M H G.6g和中间体(2)2.8g.加H;NOC入二氯甲烷40 ml和三乙胺3.1 g,再加入DMAP 20 mg,冰.8)水浴条件下搅拌1 h。撤去冰水浴,室温搅拌过夜,TLC显示反应完成。加水洗涤两次,分出的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。回收二氯甲烷,残留物为红棕色油状物,冰箱放置固化,用乙醚重结晶,得2.4 g,收率48. 5%,mp.151~154C第10期.吴秋业,等.昔多芬的合成●995●(文献值153~ 155C)。元素分析:CrH2N,O3,计算值(%):在路线A中首先制备关键中间体(3),当时未见文献报C 61.82.H 6.67,N 16. 96;实测值(%);C 62.00,H 6. 72,N道。将中间体(3)的DMF溶液用三乙胺调至碱性,与中间体16. 95。EI-MS m/z: 330(M+ )。(2)反应,先酰化,后环合,“一锅煮”-步完成，操作简便,值2.3.2 4-(2'-乙氧基-5'-氯磺酰基苯甲酰氨基)-1-甲基- 3-得进一步研究。丙基吡唑- 5-甲酰胺(9)的制备取氯磺酸 10 ml ,冰水浴冷在路线B中,对文献报道[)的各步反应的条件进行了改却,慢慢加入(8) 3.3g,搅拌反应5 h,升温至50~60C,继.进,如在制备中间体(5)时,文献方法是用二氯甲烷作反应溶续搅拌反应3~4h。放冷,倾入适量碎冰中，析出白色固体，剂，然后蒸干,再用氯仿和甲醇的混合液萃取。我们在用二氯氯仿萃取(80 mlX3),合并萃取液，无水硫酸钠干燥。回收氯甲烷作反应溶剂后，直接用水萃取,去除反应液中的水溶性仿,得3.6 g,收率83. 8%,mp.151~154C(文献值 153~成分,然后用无水硫酸钠干燥,抽去溶剂,残留物放置固化,155C)。分子式Cr,H2N,O,SCI, EI-MS m/z: 428(M+)。用乙醚洗涤,得(5)的纯品,不但收率提高20%以上,且避免2.3.3 4-[2'-乙氧基 5'-(4"- 甲基哌嗪基-1”磺酰基)苯甲酰使用层析,使操作大为简化。在制备中间体(6)时,同样用乙氨基]-1-甲基3- 丙基吡唑-5- 甲酰胺(10)的制备取(9) 2.5醚处理,收率也不低于文献报道的处理方法,但避免使用层g和N-甲基哌嗪1.6g,95%乙醇20 ml,冰水浴条件下搅拌,析，使操作简化。加毕,慢慢加热至40C ,继续搅拌反应3~4 h。减压抽去乙在路线C中,先在苯环上引入4-甲基哌嗪基1-磺酰基，醇,残留物加入适量水，洗涤,过滤,最后得纯品1.9 g,收率.然后再环合,同样可合成昔多芬,虽然在总收率上没有显著79. 2% ,mp.201 ~203C(文献值204~206C )。的提高,但在各步反应的后处理中避免使用层析,从而使操2.3.45-[2' 乙氧基-5'-(4"- 甲基哌嗪基1”磺酰基)苯基]-作大为简化。1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H吡唑并[4,3-d]嘧啶-7~酮(4)致谢元素分析、质谱由上海医药工业研究院丁然、王惠的制备取(10) 4.2g和乙醇8ml,加入氢氧化钠0.54g和敏老师完成.磁共振谱由第二军医大学药学院仪器中心杨根水20ml的溶液，再加入30%H2O2的水溶液，回流搅拌反应金老师完成。4~5h,TLC跟踪反应。减压抽去乙醇.残留白色固体,加水[关键词]昔多芬;化学合 成50ml,用氯仿萃取(100mlX3),合并萃取液,无水硫酸钠干[中图分类号] R 914[文献标识码] B燥。回收溶剂,得白色固体1. 85 g,收率78. 0% ,mp.185~[参考文献]188C(文献值187~ 189C)。元素分析:Cz2HsoN,O.S,计算值.(%):C 55. 70,H 6. 33,N 17. 72;实测值(%):C 55. 37,H[1] Martel AM，Graul A, Rabasseda X, et al. Sildenafil (Viagra)6. 29,N 18. 09。EI-MS m/z: 474(M+)。'HNMR谱与路线A[J]. Drugs Fut, 1997 ,22(2):138-143.所得产物一致。[2] Seki K, Isegawa J, Fukuda M, et al. Studies on hypolipidemicSunthesis. and_ pharmacological properties of3讨论中国煤化工;hem Pharm Bull, 1984,32(4):在以2-戊酮为原料制备中间体(2)时需6步反应,我们MYHCNMH G对前5步反应的合成方法有较大的改进,采用“-锅煮”的方[3] Bell AS, Brown D,Terrett NK. Pyrazolopyrimidinone antiang-inal agents[P]. Eur Pat Appl, EP463756A1. 1991-06-07.法,每一步反应的产品未经精制,直接投入下一步反应,使操.[收稿日期] 2000- 05-08[修回日期] 2000-07-15作大为简化，收率提高，前5步反应的总收率提高[本文编辑]邓晓群15%~20%。