聚乙二醇SAS微粒化的研究

第15卷第6期高校化学工程学No 6 Vol 152001年12Journal of Chemical Engineering of Chinese Universitiesec.2001文章编号:1003-9015(2001)06-0596-04聚乙二醇SAS微粒化的研究蒋春跃,谢芳宁,潘勤敏,吴家龙浙江大学高分子工程研究所,浙江杭州310027)摘要:经SAS微粒化实验研究,确定了聚乙二醇SAS沉析操作的优化条件:温度为25℃、压力为8MPa,反萃取剂CO2的密度为0.778gL,聚乙二醇了丙酮溶液的浓度为5~15gL-,溶液流量为1-5 mL-min,过程为连续操作。实验所得聚乙二醇微粒的平均尺寸小于0.1ym,而其尺寸分布为0033-0.38um关键词:超临界反萃取剂:微粒:沉析:聚乙二醇中图分类号:TQ028.32:0623.413文献标识码:A1引言超临界反萃取剂沉析技术⑧SAS)是一种崭新的微粒化方法-。在医药工业领域,通常采用的微粒化技术有机械粉碎法和重结晶法两种,这两种方法都存在着很多难以克服的缺点:(1)杋械粉碎法,方面因机械与药物材料间的碰撞、摩擦将产生高温,从而使热敏性药物的有效成份发生热分解;另方面该法所得微粒的尺寸较大、微粒的尺寸分布也较宽。(2)重结晶法,一般采用溶剂蒸发或加入反萃取剂( antisolvent)的方法以荻得沉淀的溶质微粒。但该过程所使用的反萃取剂或表面活性剂通常都具程度不同的毒性;该法所得的湿微粒也须经过干燥处理后方可使用,若采用冷冻干燥法,则所得微粒的尺寸分布较宽,若采用喷雾干燥法,则又因操作温度较高,从而导致药物有效成份的分解冖8传统的微粒化技术所存在的最主要问题是微粒尺寸和尺寸分布的控制,尤其在亚微粒的制备中,该问题更为突出。若采用SAS微粒化技术,不仅可获得尺寸分布窄、粒度小的微粒,而且该法对物质性能的影响也很小,因此该法尤其适合于医药工业9l。由于CO2具有优良的临界性质(=31.l℃,P=7.48MPa)和传递性能,且无毒、不燃、价廉易得因此是目前最为广泛使用的超临界反萃取剂。在SAS过程中,溶质不溶于超临界流体(SCF相,而溶剂则能与SCF相相溶。溶剂因SCF的溶入而膨胀,结果使溶质以微粒形式沉析岀来。一般认为,影响SAS过程的因素主要有:温度、压力、喷嘴的结构尺寸、流速、及溶液的浓度等Ⅰ-。本文用聚♂二醇作为模拟聚合物,寻找合适的SAS微粒化条件,以制备可以控制药物释放的亚微粒。2实验装置及方法本实验以CO,作为反萃取剂、丙酮为溶剂、聚乙二醇为溶质,其物理化学性质见表1。在进行SAS微粒化实验前,先将模拟聚合物聚乙二醇溶入丙酮溶剂中,并配制出浓度分别为5、10、15g·L-的聚乙二醇/丙酮溶液各500mL的三组试样。然后将试样置于图1所示的实验装置中,并在表2的条件下进行实验,以研究观察温度、压力、CO2的密度及溶液的流量和浓度对成粒过程的影响。收稿日期:200003-29;修订日期:2000-11-16基金项目:浙江大学曹光彪高科技发展基金资助项目作者简介:蒋春跃(1958-)。男,浙江诸暨人,浙江大学副教授.浙江菲达机电集团有限公司总工程YH中国煤化工CNMHG第15卷第6期蒋舂跃等:聚乙二醇SAS微粒化的研究表1本实验所用材料的性质Table 1 Properties of materials used in this experimentMolecular weightBoiling.Analytically pure5500-750054-58High gradenumber average moleculaSAS微粒化实验的操作步骤如下将已配制成的聚乙二醇溶液置于溶液瓶(11)内,封闭整个体系;然后开启冷凝器(3)的循环泵,接着打开CO2钢瓶(1)的出气阀,使二氧化碳气体(6MPa)经冷凝器冷凝后液化,并用注射泵(4)将其送至已恒温的高压釜(6),直至达到图1SAS微粒化实验装置流程图所需的压力。当系统的温度和压力稳定Fig 1 Schematic diagram of experimental set-up of SAS precipitation后(高压釜内的二氧化碳已形成亚/超I carbon dioxide tank 2. drier 3. condenser 4.jet pump 5 nozzle6.autoclave临界状态),用注射泵(0)经喷嘴(5)向9. wet flow meter 10. jet pump 11 solution bottle 12. back高压釜(6内喷射溶液,射入的溶液与13. release valve 14. pressure controller釜内的SCF接触;因SCF具有优良的传递性表2实验条件能及与溶剂间的良好互溶性,能快速地溶入溶abe2 Experimental conditions( nozzle size:d=0.2m)剂,于是液相便快速膨胀,结果使得原来溶于溶剂的聚合物以微粒形式从溶液中迅速地沉析出来。3结果与讨论为了分析沉析条件对成粒的影响,需对实验所获的微粒进行检测。检测的内容有两项:(1)微粒的尺寸、尺寸分布;(2)微粒的外貌形态。前者采用LS230激光粒径分析仪进行检测;在进行检测前,先将制得的少量聚乙二醇样品放入盛有正庚烷的烧瓶中分散(因聚乙二醇不溶于正庚烷),接着采用超声震荡方法使聚乙二醇能快速均匀地分散在正庚烷试剂中;后者则采用S-600电子扫描显微镜(SEM)进行观察。分析检测的结果见表3和图2~4在进行本工作前,已对成粒的操作条件进行了初选,最后确定在表2的操作条件下进行成粒试验从表3的实验结果可知,本实验所定的沉析条件对微粒尺寸及尺寸分布的影响已不大,即若在该成粒条件下进行操作,已能获得尺寸较为均一的聚乙二醇微粒。从图2-4可知,本实验所定的沉析条件对微粒的外貌形态则能产生较大的影响。沉析条件对微粒外貌形态产生影响的本质是控制微粒化过程中的晶核增长速度和方向。(1)在温度为25℃、压力为8MPa的条件下进行SAS沉析操作,所得的聚乙二醇微粒由卷曲状薄表3微粒尺寸及分布膜粘连而构成(见图2)sTable 3 Particle size and particle size distribution形成薄膜的主要原因是,P,MPa C,g L-V, mL min"Mean size, umSize当溶液通过喷嘴进入超临界CO2相时,溶剂(丙酮0.036-0.2150.08480.033-0.219的体积迅速膨胀,颗粒的0.035-0.10.035~0.174晶核处于亚稳态,溶质聚YHa0.375中国煤化工0193CNMHG598高校化学工程学报2001年12月(a)C=5gL-,V=5mLmin(b)C10g L-,V=l mLmin-c)C=l5 g L, V=2.5 mL min图2SAS聚乙二醇微粒SEMFig 2 SEM micrograph of precipitated polyethy lene glycol particlePrecipitation conditions: T=25C, P=8MPa; nozzle size d=0.2mm(a)C=5g. L, V=lmL -minb)C=log L, V=2.5 mL min(c)C=l5 g L, V=5 mL-min-图3SAS聚乙二醇微粒SEM图Fig 3 SEM micrograph of precipitated polyethy lene glycol particPrecipitation conditions: T=30C, P=16MPa; nozzle size d=0. 2mma)C=5g. L, v=2. 5mL- min(b)C=10gL-, v=5 mL.-(c)C=15g -, V=l mLmin图4SAS聚乙二醇微粒SEM图Fig 4 SEM micrograph of precipitated polyethylene glycol particlePrecipitation conditions: T=35C, P=12MPa; nozzle size d=0.2mm乙二醇以单个高分子或高分子串的形式在晶核上不断生长,最后形成卷曲状的薄膜形态。显然,这种由卷曲状薄膜粘连在一起而形成的微粒具有很大的空隙率和比表面积,可用以吸附药物,从而起到控制药物缓释的作用。(2)在温度为30℃、压力为16MPa的条件下进行SAS沉析操作,所得微粒的形态主要呈球状或针状(见图3)。(3)在温度为35℃、压力为12MPa的条件下进行SAS沉析操作,得到各种形态的微粒(见图4)。以上结果表明,成粒机理较为复杂,值得作进一步的分析研究4结论(1)本实验研究表明,若在本实验条件下进行聚乙二醇SAS成"H中国煤化工为均一的CNMHG第15卷第6期蒋舂跃等:聚乙二醇SAS微粒化的研究聚乙二醇微粒。(2)在本沉析实验条件下,所获聚乙二醇微粒的平均尺寸小于0.1um,其尺寸分布较窄(0.033-0.38um),说明用SAS工艺制备亚微粒不仅在理论上,而且在实际操作中都是可行的。(3)在温度为25℃、压力为8MPa,CO2的密度为0.778gL的条件下进行SAS沉析操作,所得的聚乙二醇微粒由卷曲状的薄膜粘连所构成,这种微粒具有很大的空隙率和比表面积,可用以吸附药物,从而起到控制药物缓释的作用。符号说明溶液浓度,gL系统温度,℃cdPP喷嘴直径T一超临界流体的临界温度,℃系统压力,MPa溶液流量,mLmi超临界流体的临界压力,MPa参考文献[1 Heater K J, Tomasko D L Processing of epoxy resin using carbon dioxide as an antisolvent [J]. J Supercrit Fluids, 1998, 1455~65[2] Schmitt WJ, Salada M C, Shook GG, et al. 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J Aerosol Sci, 1991, 555-584Study on Supercritical Antisolvent Precipitation of Polyethylene GlycolJIANG Chun-yue, XIE Fang-ning, PAN Qin-min, WU Jia-Ion(Institute of Polymer Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 3 10027, China)Abstract: On the basis of study on the experiment of supercritical antisolvent precipitation of polyethyleneglycol, the optimal precipitation conditions were obtained: the temperature 298K, pressure 8MPa, density oftisolvent CO, 0.778 g L-l, concentration of the glycol/acetone solution 5-15 gL, and throughput of thesolution 1-5mL min". The process is operated continuously. The average size of the particles obtained in thisexperiment is less than 0 I um, and the particle size distribution is in the range of 0. 033 to 0.38 umKey words supercritical antisolvent: particle precipitation: polyethH出中国煤化工NMHG