达比加群酯的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012, 43(12),961●化学药物与合成技术达比加群酯的合成程青芳”,王启发'，陆微’，黄芬芬’，陈娜?(1.江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港22001; 2. 淮海工学院化工学院，江苏连云港222005)摘要: 4-甲胺基-3-硝基苯甲酸(2)经酰氯化后和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯缩合，得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，再在Fe-Al-Cu复合催化剂作用下经水合肼还原、酰胺化后闭环、成脒及酰化反应等制得抗凝血药达比加群酯，总收率约33.6% (以2计)。关键词:达比加群酯:抗凝血药: Fe-Al-Cu 复合催化剂:合成中图分类号: R973*.2文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2012) 12-0961-04Synthesis of Dabigatran EtexilateCHENG Qingfang", WANG Qifa', LU Weir, HUANG Fenfen', CHEN Na2(1. Jiangsu Marine Resources Development Research Instiute, Lianyungang 22001;2. School of Chemical Engineering, Huaihai Instiute of Techmology, Lianyungang 22005)ABSTRACT: Dabigatran etexilate was synthesized from 4- methylamino-3-nitrobenzoic acid (2) by acylchlorinationand condensation with ethyI 3- (pyridin-2-ylamino) propanoate to give ethyl 3-[ (4-methylamino-3-nitrobenzoyI) (pyridin-2-yI) amino] propanoate, which was subjected to reduction by hydrazine in the presence of Fe-Al-Cu cormplex catalyst,amidation, cyclization, amidination and acylation with an overall yield of about 33.6% (based on 2).Key Words: dabigatran etexilate; anticoagulant; Fe-Al-Cu complex catalyst; synthesis达比加群酯(dabigatran etexilate， 1)， 化学名中作用，而且出血风险较少，无需常规监测(2);药为3-[[2-[[[4-[[[(已氧基)羰基]氨基]亚氨甲物间相互作用的可能性低，不与食物发生相互作基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-用[3]。2008 年在欧盟获准用于全髋或全膝关节置基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，系德国换手术术后静脉血栓的预防，2010年，FDA又批Boehringer Ingelheim公司研制的首个新型口服抗凝准其胶囊剂用于非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒血药，2008 年4月在德国和英国上市。该药可与凝中的发生。血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂1的合成已有较多文献[4-8]报道。其中文献[41)解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤以4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯和3-(吡啶-2-基氨及血栓形成。与华法林等维生素K拮抗剂相比,基)丙酸乙酯(3)反应制得3-[(4-甲胺基-3-硝基.本品不但具有可预测且一致的抗凝及良好的预防卒苯甲酰基) (吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4), 4经Pd/C高压催化加氢制得重要中间体3-[(3-氨基.收稿日期: 2012-0S-07基金项目: 江苏省“六大人才高峰”高层次人才项目、连云港市工4-甲胺基苯甲酰基) (吡啶-2-基)氨基]丙酸乙业攻关项目(CG1106)作者简介:程青芳(1969-)， 女，教授，硕士生导师，从事药物及酯(5)。5再与N-(4-氰基苯基)甘氨酸(6)在1-中间体的合成。羟基苯并中国煤化工甲胺基丙基)-3-el; 013605122015乙基碳二MHCNMH G下缩合、闭环得:E-mail: cheng. _qingfang@yahoo com.cn中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)3-[[2-[(4- 氰基苯基氨基)甲基]-1-甲基-1H-苯并加毕回流搅拌2 h。减压蒸出甲苯和过量氯化亚砜，咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(7)，冷 却后再加入甲苯(50 m1x2),重复上面的蒸馏步.7再经成脒、酰化制得1，总收率约7.8%。后有文骤两次，得棕黄色固体。加入THF(120 ml)，加热.献[5)改进了4-甲胺基-3-硝基苯甲酸(2)和3的溶解后冷却至40 C，加入三乙胺(21 ml, 0.1 mol),合成工艺。文献[61 将4成盐酸盐进行纯化，用连搅拌下滴加3(按文献[5]制备，19.4g, 0.1 mol)的二硫酸钠还原后，在N,N-羰基二咪唑(CDI)存在THF (10 ml)溶液，加毕冷却到室温搅拌反应2 h。下与6缩合制得7，7可通过与乙二酸成盐进行纯过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯化[7。(150 ml)，用水(50 mlx3)洗涤，用无水硫酸钠本研究综合相关文献[48]，以图1所示路线制干燥后过滤，得4的乙酸乙酯溶液。滴入16%氯得1，并进行了工艺优化。2经氯化亚砜酰氯化后化氢-乙醚溶液(25 ml)，产生黄色固体。滴毕与3反应生成4，经盐酸成盐制得4盐酸盐。4盐室温搅拌1 h,置冰箱中冷却1 h。抽滤，滤饼干酸盐直接用Fe-Al-Cu复合催化剂催化水合肼还原即燥，得4盐酸盐(31.8g，以2计收率78%)。元制得5,5与6在廉价的缩合剂二异丙基乙胺(DIEA)素分析(C1H2N,O,CI)实测值(理论值, %):C存在下制得7粗品，与丙二酸成盐纯化后，再与52.89(52.87), H 5.13(5.18), N 13.67(13.71); ESI-碳酸铵及盐酸反应制得3-[[2-[[(4-脒基苯基)氨MS (m/z): 409[M]*。基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)-啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(8)二盐酸盐，8二盐氨基]丙酸乙酯(5)酸盐与氯甲酸正己酯进行酰化反应制得1。制备4将4盐酸盐(41 g, 0.1 mol)、乙醇(150 ml)盐酸盐时，将2的酰氯化、与3的酰化以及4的成和水(100 m1)加至反应瓶中，加热至50 C,加盐反应一锅进行，不分离中间体。酰氯化时以甲苯入用稀硝酸处理过的活性炭(4.0g)、六水合三氯作溶剂，氯化亚砜与2的投料比为1.2 : 1，副产化铁(2.7 g, 0.01 mol)、 六水合三氯化铝(0.24 g,物少，无需纯化即可用于后续反应。将4制成盐酸1 mmol) 和二水合二氯化铜(0.17 g，1 mmol)，升盐，方便4的纯化，避免文献[4]的柱色谱纯化操温至75 C，0.5 h内缓慢滴加80%水合肼(12.6 g,作，收率78%。制备5时，用Fe-Al-Cu复合催化0.2 mol)。滴毕再继续回流反应1.5 h。过滤，滤渣剂[9.0)催化水合肼代替连二硫酸钠[6] 或Pd/C催化用乙醇(10 mlx3)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸氢化还原[s),反应时间由10hls1缩短至2h。后处除溶剂，残余物用乙酸乙酯(60 mlx3)萃取，合并理用乙酸乙酯萃取产物，避免文献(4]的柱色谱纯化，乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压收率由65% [4] 提高到86%。制备7时，用廉价的蒸除溶剂，得棕色黏稠油状物5(29 g, 86%) (文DIEA代替昂贵的CDI6)或HOBT及EDCI[4]作缩献(4: 65% )。ESI-MS (m/z): 343 [M+H]*, 365合剂，7粗品与丙二酸成盐纯化，收率76%。改进[M+Na]*。后的工艺后处理简化，成本降低，反应条件温和，3-[[2-[(4-氰基苯基氨基)甲基]-1-甲基-1H-总收率为33.6% (以2计)。苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(7)实验部分丙二酸盐3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)-将5(34.2g, 0.1 mol)、DIEA(14.2g, 0.11 mol)氨基]丙酸乙酯(4)盐酸盐和THF(300m1)加至三颈瓶中，搅拌加热回流将2(按文献“制备，19.6g, 0.1 mol)、甲苯0.5h，加入6(19.4g, 0.11 mol)的无水THF(150 ml)(100 ml)和DMF(1 m1)加至反应瓶中，加热至溶液，继中国煤化工蒸除溶剂，残留?5 C，搅拌'下滴加氯化亚砜(14.4g，0.12 mol), .物中加入MYHCNMHG回流1h。减压浓中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)●963●, NHMe~OEtHOOCNO2 .CIOC'NO21. Et3N2. HCVEt2O人。人i。活性炭，水合肼awiOEtNO2iHCIFe-Al-Cu, NH2NHMeNHCH34盐酸盐,COOH1. NC(_)-N-cH2coOH/ DIEA，COOH 1. HCI2.丙二酸i HN-2. (NH4)CO3CHz7丙二酸盐氯甲酸正已酯_pw*. 2HCl0EtzNNHHN-O>CH38二盐酸盐图1 1的合成路线缩至干，残留物中加入二氯甲烷(300 ml)，用饱和3.75 (s, 3H, CH.N), 3.91 ~ 4.08 (m, 2H, CH2O), 4.39(t,氯化钠溶液(100 mlx3)洗涤，经无水硫酸钠干燥J=14.0 Hz, 2H, CH2N), 4.67(d, J=5.4 Hz, 2H, CH2N),后过滤。滤液减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙5.23(d, J=5.4 Hz, 2H, CH2CO), 6.84 ~ 6.92 (m, 3H,酯(150 ml)，滴入丙二酸(10.4g, 0.1 mol)的乙酸Ar-H), 7.19 ~ 7.32 (m, 2H, Py-H), 7.43 ~ 7.58 (m,乙酯(150 ml)溶液，滴毕室温搅拌反应0.5h，抽2H, ArH), 7.51 ~ 7.65(m, 1H, Py-H), 7.94(d, J=滤，滤饼干燥后得7丙二酸盐(44.6g, 76%)。元8.4 Hz, 2H, Ar-H), 8.41 ~ 8.49(m, 1H, Py-H)。素分析(C3gH3N。O,)实测值(理论值, % ):C 61.373-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲(61.42), H 5.12(5.16), N 14.28(14.33); ESI-MS基-1H-苯共畔吵6其1紫其1吡啶-2-基)氨基]-中国煤化工(m/z): 586[M]*; 'H NMR (DMSO-d)8: 1.21(t,丙酸乙酯IYHCNMHGJ=8.4 Hz, 3H, CH,), 2.79(t, J=14.5 Hz, 2H, CH,CO),将7x_ -做血vo.0g, U.1 HIuI)和乙醇(400 ml)中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)加至反应瓶中，搅拌滴入10%氯化氢-乙醇(40 m1)Ar-H), 8.37~ 8.46(m, lH, Py-H), 9.11(br s, 2H,溶液，滴毕室温搅拌8h。减压浓缩，剩余物中加NH2)。入碳酸铵(9.6g, 0.1 mol)和乙醇(400 ml)，50 C搅拌反应2 h后室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓参考文献:缩至千。加入乙酸乙酯-乙醇(2:1, 800 ml)，滴[1] Blech s, Ebner T, Ludwing Schwellinger E, et al. The入10%氯化氢-乙醇(40 m1)溶液，滴毕室温搅拌metabolism and disposition of the oral direct thrombin反应2h。抽滤，滤饼干燥，得8二盐酸盐(48.5g),inhibitor, dabigatran, in hunman [J]. Drug Metab Dispos,直接用于下步反应。2008, 36(2): 386-399.达比加群酯(1)[2] Lancelloti P, Scheen AJ. Dabigatran etixilate (Pradaxa): oralanticoagulant acting as direct sclective inhibitor of thrombin将8二盐酸盐(28.6g, 0.05 mol)、氯仿[J]. Rev Med Liege, 2010, 65(10): 588-592.(200 ml)和三乙胺(45 ml)加至反应瓶中，滴入氯.3] 宫平,贾薇.新型口服抗凝血药物达比加群酯[J].世界甲酸正己酯(8.2 g,0.05 mol)的氯仿(200 m1)溶液，临床药物, 2008, 29(9): 544-547.滴毕室温搅拌1 h。加入饱和氯化钠溶液(300 ml),4] Hauel NH, Nar H, Priepke H, et al. Structure -based design分出有机层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors [J}.J Med压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶两次，得Chem, 2002, 45(9): 1757-1766.白色固体1(20.73 g,以7丙二酸盐计收率66% ),[5] 邢松松,王晓蕾,周付刚，等.达比加群酯的合成[J]. 中国医药工业杂志，2010, 41 (S): 321-325.mp 127~ 129 C (文献4:收率51%，mp 128 ~[6]Jiman J, Richter J, Lustig P. A method for the preparation of129 C)。纯度>99.5% [HPLC归一化法: 色谱柱dabigatran: wO, 200111997 [P]. 2009-09-17. (CA 2009,Ci8柱(4.6 mmx150 mm, 5 um);流动相乙腈-水151: 358757)(85:15);检测波长254nm;柱温25C;流速[7] Lustig P, Jirman J. A method for the preparation of1.0 m1/min]。 ESI-MS(m/z): 628[M+H]*, 650dabigantran and its intermediates: WO, 2010045900 [P].[M+Na]*; 'H NMR (DMSO-d})8: 0.92(t, J=9.0 Hz,2010-04. -29. (CA 2010, 152: 501376)3H, CH3), 1.18(,J=8.5 Hz, 3H, CH), 1.25~ 1.72 (m,[8]方干,郑永勇,张晓培，等.达比加群酯合成路线图解[)].中国医药工业杂志, 2011, 42 (9): 717-719.8H, 4CH), 2.77(t, J=14.5 Hz, 2H, CH2CO), 3.78 (s,3H, CH,N), 3.94 ~ 4.07(m, 4H, 2CH2O), 4.31(t,[9]张竹霞，吕荣文,张珂珂，等.水合肼还原芳硝基物的研究[J].精细化工, 2001, 18(4): 239-242.J=14.0 Hz, 2H, CH2), 4.55(d, J=5.5 Hz, 2H, CH2N),[10]蔡可迎， 刘长宁,周颖梅,等.活性碳负载氢氧化氧铋催6.80 ~ 6.89 (m, 3H, Ar-H), 7.06(s, 1H, N-H), 7.14 ~化水合肼还原芳香族硝基化合物[J].应用化学, 2009,7.25 (m, 2H, Py-H), 7.36 ~ 7.55(m, 2H, ArH),26(9): 1080-1083.7.52 ~ 7.62 (m, 1H, Py-H), 7.88(d, J=8.5 Hz, 2H,S43-40 a- 卤代酮的三氟甲基化制备三氟乙基酮NovakP等[JS43-41芳 基硼酸用硝酸铋的原位硝化Yadav RR等Am Chem Soc, 2012, 134: 16167][Tetrahedron Lelt, 2012, 53: 5958]室温、无水条件下，CuCF,( 由CuCl与氟仿制备)的DMF芳基硼酸与硝酸铋(2摩尔当量)在甲苯或苯中，于80 C溶液，加至EtN-(HF);和a-氯或溴代芳基(或烷基)甲基酮反应2h得到原位的硝基芳烃，15 例中14 例收率68%~ 90%,中,得到a卤素被三氟甲基取代的酮(芳基或烷基三氟乙基酮)。邻硝基苯甲醛不反应。该法操作简单，适应的底物范围广，不这是首见报道的亲核取代的三氟甲基化，19 例芳基甲基酮收率使用催化剂，对环境友好。52%~ 96%，4例烷基甲基酮收率86%~ 97%。中国煤化工[黄火明摛]MHCNMHG[温颗玲摘]