Pentostatin的合成进展

第23卷第9期化工时刊Vol. 23 ,No.92009年9月Chemical Industry TimesSep. 9. 2009化工纵横doi:10. 3969/j. isn. 1002 -154X. 2009. 09.016Pentostatin的合成进展高丽萍吴平东*(浙江大学材料与化工学院制药工程研究所,浙江杭州310027;*浙江理工大学应用化学系,浙江杭州310018)摘要Pentotatin 是从链霉素菌发酵产生的发酵液中分离出来的拟嘌呤类物质。对毛细胞白血病慢性淋巴细胞白血病等具有特殊疗效。综述了Pentostatin的合成方法研究进展,分析了其合成路线,并讨论了各合成方法的优缺点。关键词Pentotain 全合成综述Systhesis Review of PentostatinGao Liping° Wu Pingdong(Insitute of Pharmaceutical Engineering ,College of Materials Science and Chemical Engineering,Zhejiang University , Zhejiang Hangzhou, 310027;* Applied chemistry , Zhejiang university of science and technology , Zhejiang Hangzhou 310017)Abstract Pentostatin was a kind of purine analog which was originally isolated from the speccies of bacteriaStreptomyces antibioticus. Pentostatin is used to treat hairy cell leukemia and chronic lymphocytic leukemia. In thispaper , the total synthesis of Pentostatin was reviewed and each synthetic route was analyzed. Both merits and limita-tions of synthetic method were discussed.Keywords Pentostatin total synthesis review1974年,美国Warmer - Lambert公司首次从土壤法两种。本文综述了Pentostatin 的合成方法研究进中的链霉素菌发酵产生的发酵液中分离出Pentosta-展,分析了各合成路线,并讨论了各种方法的特点。tin。Pentostatin 中的脱氧核苷结构,使其和腺苷脱氨1微生物法酶(ADA)的结合常数达到Ki=2.5x10-12M,是一种高效的腺苷脱氨酶抑制剂[1。近年来的研究表明,Warmer - Lambert公司于1975年发表专利”),阐Pentostatin 在治疗毛细胞白血病、低度恶性淋巴瘤、述了Pentostatin的微生物合成和分离纯化过程。该慢性淋巴细胞白血病等方面具有特殊疗效[-6]。关法先从土壤中提取一种特殊的链霉素菌,让其在20于Pentostatin的合成研究引起了人们的极大兴趣,目~45C温度下 ,在特殊培养液中发酵生成- - -定量的前已报导的合成法主要有微生物合成法和化学合成Pent中国煤化工滤,洗涤，上柱后得收稿日期:2009 -07-22，"TYHCNMHG基金项目:浙江省教育厅资助项目(20060576)作者简介:高丽萍( 1977-) ,女,讲师,在职博士生,主要从事药物化学研究。一56-高丽萍等Pentostatin 的合成进展2009. Vol. 23 ,No.9化工时刊到高纯度的Pentostatin。 1995 年Warmer - Lambert结晶得到648.5 g纯度为99. 7%的pentostain。Company在专利中(),进-步优化分离纯化过程,得J C Hanvey等(9-10)对上述微生物合成提出了如到较大量的产品。在该专利的工艺过程描述中提到:下机理(图1)。在图1中,5中的1,3-二氮杂环是50 000 L的发酵啤酒经硅藻土过滤后，滤液经过一一个由腺嘌呤核苷中腺嘌呤扩环后形成的,Pentostatin中5 000 L的离子交换柱,分别以不同浓度的氨水洗脱。8 - 0H由6中的羰基选择性还原后得到。尽管从合洗脱液在低于50C下浓缩,加2 500L乙醇和1250 L成机理 上看微生物合成的路径非常有效,但是微生物丙酮静置沉淀后过滤,浓缩,浓缩液经两个离子交换合成收率低,生产成本高,工业化生产很难实施。柱纯化后,得到约60%的Pentostatin粗品。再多次重00一Hray,0HHofH00RO-yH20HQINH0. f0HNH0HORO一ka出[H]一RORRR0-R7oH~oF的R R5图1 Pentostatin 的生物合成机理Fig. 1 Pentostatin Biosyntheric route过去30 a的研究过程中也都是围绕着上述3个关键2化学合成法问题而展开的。自Warmer - Lambert公司生物合成Pentostatin2.1 七圆杂环的合成(A)后,化学家们开始对其全合成进行了深人的研究。主1978年Warmer - lambert公司首先开始对Pen-要解决3个主要问题:- -是合成七圆杂环以及解决七tostatin 化学全合成研究并发表合成专利“"。1979圆杂环的不稳定性问题( A) ;二是糖基化时如何提高年 Baker和Putt报道了以4-甲基,5 -硝基咪唑为原立体选择性,得到较高比例的β(B);三是提高8-料 ,进行Penlostain的合成.其中重点阑述了二氮杂0H的立体选择性,得到高纯度的目标产物(C)。在环酮的中国煤化工MYHCNMHG一57一化工时刊2009. Vol. 23 ,No.9化工纵横(《Comments & Reviews in C. .>a,Ho-k0~ +ON-O,NHCH.pb10a0b9→HNHClNHN⑦)N日DMSOCH,ph124K_CO,DMF ,75C ,6%; i, CH2Cl2 ,colobexane ,95.5% ,10v/10b =3:1e). i. 0, ,CH2Ch , MeOH, -78C ,8 h; i. HCOOH,H2O2,RT,1h; il. pH=1,El0Ae. d). i, CDI,THr ,elux; i). tet - BuOK,THr ,CH,NO2 ,0C ;e)i. SnCl2 - HCI,EIOH,60C,2.5 h; i). H2S; )i. H2 ,PdC; i. HC(OEt)s, DMSO图2 Wamer -Lambert的合成路线Fig.2 synthetic route from Warner - Lamber Company上述反应过程的产率为16%，得到的产物为进- 步提高产率,减少生产成本, Bristol - My-Penrostatin纯度大于99%。但这-一合成路线在生产ers Squibb制药公司于2002年提出了二氮杂环酮的过程中收到许多因素的限制,如:原料4-甲基,5-合成新路线11 ,如图3所示。和Wamner - Lambert的硝基咪唑原料价格高;反应过程中用到臭氧氧化、硫合成路线相比,该路线中原料成本降低了90% ;且反化氢有毒气体还原硝基得到的二氨产物13,13以应条件温和,不需用到O3等有毒气体;中间产物20Pd/C脱保护,容易造成催化剂中毒;10b需要多次重没有异构体产生,产率从19%提高到30%。结晶纯化,并且收率很低。OH__dNO,-"NO2Ph18192011t -NO,-NH22HCl-NH2HC1- B>NHCI1514Rengents and cnitios:; a). PhCH2C,.KzCO, ,DMF ,75C ,4 h,95% ; b) CHI ,1- BuOK,1THF/DMF, -78C ,10 min,72%;c)i. HCO,H,115C,18 h; i. NaCIO2 ,NH,SO,H, McOH/H2O, Rr,1.5 h,72%; d) i. CDI, THF , relux,1 h; i. CH,NO2,t-BuOK,0-SC ,68%; e) Fe,HCl, ErOH,efux,20 h,95%; f) i. HCO2NH4 ,Pd/C, BOH,85C ,18 h; i. HCI,B20,0C ,30 min,99%; g) CH(OEt), ,DMSO,65C ,81%。图3 Bristol - Myers Squ中国煤化工Fig.3 synthetic route from Br:MYHCNMHG一58-高丽萍等Pentostatin 的合成进展2009. Vol. 23 ,No. 9化工时刊2005年,美国的SuperGen公司在专利中提出了杂环为核心,使得反应步骤大大缩短,收率明显提高，Pentostatin 七圆环合成的新方法[4),该专利以次黄嘌同时0-N-C的扩环反应可应用于Pentostain全合呤为原料,在六圆环的0-C-N官能团处扩为七圆成类似反应,其反应过程如图4所示。CH.PhCH,Ph ;_CH.CH,CLK.CO.DMF.PhCH,-CH,CL2y clohecxaneCH,PhPhCH0 cH.ph167a17CH,N,-EL0 BF-Er0.CH,CL,30min_Nv -NMe0,C^ r 2COOH .-CH.0H_ b + MeO,CCHO e + MeO,c^t CO,MeNHPNHPY4NHPF19022HPf。,NHPf一d➢Meo,c~Y~CO.Me一。一NHPf23MeO,c'24MeO2C OHMeO,C2625NHPF+Nv N~ -OMeOH,OHOBzCN278293031OTBDMSN、.OTBDMS0HyN_m> HN*0BzBz32So3Reagento and condions: a) BH, ,THF ,0C ,60 h; b) (COC1)2 ,CH,C2 ,DMSO,EyN, -78C ,1.5 h;c) MerO,PCH2CO2 Mo ,NaH,THF. -40C ,2 h,92% ; d). H2 ,PVC,McOHVEROAe,RT,30 h;e) LTMP,THr, -78C ,0.5 h,88%;) NaBH4 ,MeOH/THF,1 h,84% ; g).i. MeC1,DMAP,THF ,0C,7 h;i.t- BuOK,THF ,0,2 h;h) LiAlH, ,THF ,CH2C2, -78C ,1 h,93% ;i). i9- BBN,THF, 0C ,48 h;ii. 30% H202 ,1MNaOH,1 h,RT ,90% ;j) BrCIl,pyr. RT,18 h,95%; k) H -Pd/C, MeOHVE:OAe,t,12 h,62% ; I)CICH.CH2CI,CF.CH,OH,8OC ,4 h,51%;m) propandithiol ,E4gNVMcOH,50C ,13 h,85% ; n). i. ioxne ,48% HF,RT,3 hi K2CO, ,Li0H,MeOH,55%.图6 Rapoport 研究小组的合成路线Fig.6 Synthetic route from Rapoport groupRg01NINaOMe,MeOH HNaBH.Me0H-H2O HN. pre-LC HNH0HO0:8b3:34围7 Warner -Lambert 8 -OH手性中心的合成Fig.7 8 -H chiral center systhesis from Warner - LambertChan和Putt等曾试图在酮还原过程中，用三叔收率极低。1993 年,Truong等[18]报导了新的合成方丁基硼氢化钾,N-甲基黄麻碱-3,5-二甲苯酚的法。该合成过程首先确定了C-8的0H手性中心，氢化铝锂络合物,甲醇氢化铝锂的络合物等不对称还但反应步骤增加,过程复杂,同时手性中心在一系列原试剂进行不对称还原,但都没有立体选择性,或者中国煤化工TYHCNMHG- 60-高丽萍等Pentostatin 的合成进展2009. Vol. 23 ,No.9化工时刊. .CO,CH,CO,CH,co.a,上。号&-CO.CH,NHCBZNHBOC3638TBDMSOCO,CH,_ dCO,CH,_CO2H_ fNHN, NHBOC .N, NHBOC39112一CNN一B十HN^Br16N,CNOELOSMDBT45H,CO17Regents and condions:; a) m - choroperhenoicacid,CH2Cl2 ,87.3%; b) CH,0H,H/Pd/C,( BOC)2 ,RT,45 min;c) NaN,/MeOH,NH,CI,RT,.4 h,92% ; d) DMF, C.HySi(CH)2C1, inidaxole,RT, 4 d,99%;e) Li0H,H20/dioxane, 5C ,3 h, CHCl, 98%;f) i. THF, N- methylmorpoline ,CICO2CH, -23C ,90s it. NH, ,3 h,5% eitieecid,EOAc,NaHCO,NaC1,96% ; B) CH2C2 TeCl,pridine,RT,.4 d.99%;h) CH2Cl2 ,IFA, H2O, 0C ,45 min,NH,OH,93% ; i) BnN = CHOEt ,CH,CN,elux,27 h,96% ;j) i. HC(OE1), ,elux,2 h;i. ioctane, - ISC ,2 d,97%; k) C%H,NH2 ,CH,CN,refux,2 h,96%.1) HC(OCH)s,TFA, refux 3h,86% ; m). HSCH2CH2CH2SH,MeOH,EsN,RT.ovemight,9%.图8 Truong工作小组的合成路线Fig.8 Synthetic route from Truong group3 _结束语_参考文献综上所述,人们对Pentostatin的全合成研究方法[1] WooPWK, DionHW, LangeSM, LE, etal. Anovel已经进行了深人系统地研究。这些研究- -直围绕着adenosine and araA deaninase inhibitor3-(2* - deoxy-七圆杂环的合成，糖基化反应和8- 0H的立体选择β- - D- eiythropentofuranoeyl -3,6,7 ,8 - tetrahydro -性这3大关键问题而展开,特别是对七圆杂环的合imidazo0(4,5-d) (1,3) diazepin - 8[J]. J. Heterocycli.Chem. 1974,11 ,641 ~643成,从反应路线和生产可行性上都有很大改进。但在[2] Daddona P E. Human adenoeine deaminase. Properties糖基化反应和8 - 0H的立体选择性这两大难题上,and tumover in culured T and B lymphoblasts[J]. J. Bi-尽管做了一些尝试,但没有突破性进展。整个Pen-ol. Chem. 1981 ,256 , 12496 ~ 12501tostatin的化学合成路线长,收率低，成本较高。此外，[3] KasibhatlaSR, Bookser BC, Xiao w, Erion M D. AMPPentostatin的生物合成在最近10几a中未见报道。随deaminase inhibitons. 5. Desigm. synthesis and SAR of a着研究的深人,必将会有更多精彩纷呈的合成路线展中国煤化工Med. Chem. 2001 ,4,示,更多更丰富的方法将被发展和应用。同时,对开发CNMHGPentostatin 的类似物也具有重要的指导作用。(下转第66页)一61一化工时刊2009. Vol. 23 ,No.9化工纵横《Comments & Reviews in C. I. >[10] Audeh Costandi A, Heilweil Ierael J White., et al. Sol-[17]赵渊杰 润滑油溶剂精制过程中助溶剂的应用[J].润vent extraction production of lube oil fractions[P]. 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