噻吩并噻吩的合成研究

2008年第28卷有机化学Vol. 28, 2008第1期,163~ 168Chinese Journal of Organic ChemistryNo. 1, 163~168●学术动态●噻吩并噻吩的合成研究耿蓉霞*周成合(西南大学化学化工学院重庆 400715)摘要噻吩并噻吩 自1886年以来一直是化学研究的对象, 综述了经典稠合噻吩并噻吩的合成方法.对一*般的合成方法及原始地制备某- -类特定 化合物的方法都作了简要讨论.关键词噻吩并噻吩; 经典稠合噻吩;合成Study on the Synthesis of ThienothiopheneGENG, Rong-Xia* ZHOU, Cheng-He(School of Chemistry and Chemical Engineering, Southwest University, Chongqing 400715)Abstract Thienothiophene derivatives have been the object of chemical investigation since 1886. This re-view summarizes briefly the synthetic strategies used for their preparation. Both general methods of synthe-sis and original procedure applicable only to the preparation of particular types of the derivatives have beendiscussed.Keywords thienothiophene; classical condensed thiophene; synthesis自1886年首例噻吩并噻吩发现以来"这一- 领域的而异构体4的一些循生物却被合成出来(4-16,异构体4研究引起了化学家的关注,之后的90年中大约有300的衍生物是所谓的非经典稠合噻吩[7 -21.对这类非经多篇有关的文章发表1231,尤其是近20年来,报道的文典稠合噻吩的化学性质及其合成我们在不久前的一篇章数量急剧增加,许多研究小组出于不同的目的对稠合综述22里作了详细介绍,在此不作讨论.本文主要依据的噻吩环显示了极大的兴趣,特别是合成方法和策略有合成策略和方法仅对经典稠合噻吩的合成作简要讨论.了新的发展.当两个噻吩环稠合在一起时， 有4种不同的稠合方1合成方法式，分别得到噻吩并[2,3~b]噻吩(1),噻吩并[3,2-b]噻吩(2),噻吩并[3,4-b]噻吩(3)和噻吩并[3,4-c]噻吩(4) 4种异1.1 从噻吩衍生物合成噻吩并噻吩构体(Scheme 1).噻吩的溴代衍生物广泛地被用来制备各种噻吩并噻吩异构体和有关的体系. Scheme 2所示路线是合成噻吩并[3.,2_b]噻吩环体系比较经典的路线13-271.4用二异丙基氨基锂(LDA)与3~溴 噻吩(5)作用使其脱质子,然后用N-甲酰哌啶淬灭，可以很方便地得到醛Scheme 16, 6与砖其7酸7:酯(HSCH.CO2Et)作用生成噻吩并其中异构体1~3及其衍生物是具有10m 电子结构的经[3,中国煤化工锂的THF溶液中水典稠合芳香化合物，异构体4本身乞今为止没有分离到，解得YHCNMHG在喹啉中脱羧得到噻Received January 10, 2007; revised May 9, 2007; aceped July 5, 2007.重庆市自然科学基金(No.200BB4341)资助项目.164有机化学Vol. 28, 2008BrBBia.ba,b,c.d.AlkyIONaCHOSCH2CO2Me1920Br、-COOH--COOH8222Reagents and conditions: (间) LDA, THF, 0 C; (b) N甲酰哌啶; (C)21HSCH2CO2Et, K2CO3, DMF; (~) LiOH, THF; () Cu,喹啉Reagents and conditions: (向) 1) 1 equiv. n-BuLi, DMF, 2) 2 equiv.Scheme 2n-BuLi, -70 C; (b) -70 C, -20 C, Sg; (C) BrCH2cCOMe,- 20 C; (d)H*,0 C吩并[3,2-b]噻吩(2).Scheme4上述路线用到的巯基乙酸酯,作为一种构筑“砖块”广泛地用于第二个噻吩环的构建.3~澳-2-醛基取代噻吩(1) n-BuLi(2)SgPhN(CHO)Me9~11与巯基乙酸酯的反1应425.28.29,在K2CO3存在下(3) CICH2CO2HsPOCI3在DMF中进行,生成噻吩并噻吩12~14(Eq. 1).(4) MeOH, H',SCH2CO2MeHSCH2CO2EtElONa1-CHO DMF, Kz2CO3-CO2Et (1)'s CHO9~ 1112~14Cu9,12:R'=R?=H;10, 13:R1=Me, R?=Br;喹咛11, 14:R'=R2= Br23类似地，噻吩并噻吩体系16和18分别可以从3-醛Scheme 5基-噻吩15和17得到25 (Scheme 3).CO2HCHO HSCH2CO2Et_Py, PipKI, CuO, EIOHEtO2(ss'+ CH2(CO2H)SOCI2 s大 s-COC15162425263r、CHO HSCH,COEtScheme 6-CO2EtBr K2CO3 DMF17183-氯5_二氯甲基噻吩并[,2-b]噻吩-2-羧酸酰氯(29)Scheme 3可由亚硫酰氯与5~甲酰基噻吩2-丙烯酸(27)在吡啶溶液中作用制得331. 3~氯_5_二氣甲基噻吩并[2,3-b]噻吩-2_羧元素硫可以作为第二个噻吩环硫的来源，3,4.二溴酸酰氯(30)可由异构体28制备3(Scheme 7).噻吩(19)通过锂衍生物甲酰化，重复用金属试剂处理,再加入元素硫和溴代乙酸甲酯.在醇钠存在下，第二个- CICH2-COCI杂环关环得到4-溴噻吩并[2,3-b]噻吩-2羧酸(21), 21脱羧得到3~溴噻吩并[2,3-b]噻吩22)Pl(Scheme 4).SOCl2, Py|29OHC- ^sX o, 60hC类似的途径也用于3~溴噻吩并[3,2-b]噻吩(23)的合27, 28成30(Scheme 5).27:X= CH=CHCO2H,Y=H亚硫酰氯作为反应试剂也广泛用于噻吩并噻吩的28: X= H,Y= CH=CHCO2H30合成, 3-醛基-噻吩(24),在吡啶和哌啶的混合物中，在中国煤化工加热条件下与丙二酸缩合(Doebner反应)生成(E)-3-(3-噻吩基)丙烯酸(25), 25在吡啶溶液中与亚硫酰氯作用生.CHCNM H G,2山,位口旺基x oun2U2Me基团的噻吩异构成3~氯噻吩并[2,3-b]噻吩-2-羧酸酰氯(26)1.32(Scheme体31, 32可与1,5-二氮杂二环[4,3,0]-壬烯-5 (DBN)作用6).生成噻吩并[2,3-b]噻吩-2-羧酸甲酯(33)和噻吩并[3,2-b]No.1耿蓉霞等:噻吩并噻吩的合成研究165噻吩-2-羧酸甲酯(4)341 (Scheme 8).(1) t-BuOK, n-BuLi, CS2MezSi=-= MeTHF, -100°C〉(242(2)1-BuOH, HMPA, -30 ocCO2Me1DBN33用炔43和CS2为基本原料可以通过一-锅反应合成MeOH噻吩并[2.3-b]噻吩衍生物737321.丙二烯衍生物44是被31, 32工》-COMe检测到的中间产物(Scheme 11).31: X = SCH2CO2Me, Y= CHO32: X = CHO, Y = SCH2CO2Me34R'一-Men-BuLi, t-BuOKR'-=-c=c=CH2Scheme 8I3THF, CgH1444噻吩6也用作合成含巯基丙基的噻吩并[3,2-b]噻吩CS2. -100°CKS_ 2S14KS_ SK一R'- = -C=C=CH2一R一= -C-C三CH36的合成B)(Scheme 9).454Et-BuOHBuSsiMe(n-Bu)SnH.CHOR' =H, MeySi, Alky, N(Alky)2, SAlkyI35Scheme 11-1CHh)SH361.2.2与含活泼亚 甲基的化合物反应Scheme 9从20世纪60年代初期Compper等104]报道含活泼亚甲基的化合物在碱性介质中与二硫化碳作用生成乙1.2用二硫化碳合 成噻吩并噻吩衍生物烯酮二硫缩醛.这-中间体是很好的亲核试剂，它们与二硫化碳与含共轭叁键的体系或含活泼亚甲基的活泼亚甲基的卤化物反应生成对称的噻吩并[2,3-b]噻吩化合物反应可以成功地用于合成噻吩并噻吩衍生物.(Scheme 12).1.2.1 与共轭三键体系反应Brandsma等36 381报道了从二炔及二硫化碳制备噻(1)base| RXCH2Y (2 equiv,)吩并[2,3-b]噻吩二聚体(Scheme 10).2 (2)CS248(1)Br29(1) BuL, BuOK(2)Zn37(2)CS238a ~ 38dX=Br, Cl;Y= EWG50Br、srs-R'偶联反应LDA. RXScheme 123最初实验收率很低,改进后这-一种方法成了制备噻4140吩并[2,3-6]噻吩选择性策略142- 46),而且乙烯酮二硫缩醛a: R= H, b: R= Alky, c: R= NAIky)2. d: R= S-Alkyl不需要分离，可以一锅合成噻吩并噻吩.用这种方法制备不对称的噻吩并[2,3-b]噻吩报道很Scheme 10少Briel47只加入1 equiv.活泼亚甲基卤化物接着水解未取代的母体噻吩并[2,3-b]噻吩可以从三甲基硅基生成2-巯基-噻吩, 2-巯基噻吩再进一步 与另1 equiv.卤戊-1,3-二炔(42)在温和的条件下合成.在这一方案中,称噻吩并噻吩(Scheme中国煤化工试剂应按下列相反的顺序加入:正丁基锂在HHCNMH G氧、氨基取代的噻吩一100 C下加到悬浮着t-BuOK的无水THF中,接着在-80 C下加入炔烃, -100 C加CS2和-30 C下加[2,3-b]噻吩的合成48.含活泼亚甲基的化合物(3-酮酸t-BuOH的无水HMPA溶液991 (Eq.2).酯、丙二氰、氰基乙酸乙酯或3-酮氰)作为起始试剂，溴代乙酸乙酯或溴代乙氰作为烷基化试剂(Scheme 14).166有机化学Vol. 28, 2008(1) baseNGNH2Ph.PhNC^ CNR1PhH(3)XCH2Y(1 equiv.) HsA.20h1 (352Pt3°6.XCHz2Z_ . z-R'= R2= Me, (CH2)4. (CH=CH)2531.4其它方法合 成噻吩并噻分X= Br, CI; Y, Z= EWGYang和Fang5]报道了6-芳杂环噻吩并[3,4b]噻吩Scheme 13的制备,光照化合物65生成噻吩并[3,4-c]二硫杂环化合物66, 66是6-噻吩-2(或3)-基噻吩并噻吩(67)的前体.用x个CO2Et(1)CS2. K2CO3. DMF-CO2E硼氢化钠还原，再与碘甲烷及碳酸钠作用,得到噻吩并(2)2 equiv. BrCH2CO2Et噻吩67 (Scheme 16).54a, 54b55a, 55bX=Ac,CN;Y=Me,NH2(1) NaBH4x^ CN(1) CS2, K2CO3, DMF-CO2Et(2) CH3I, Na2CO356, 5157a, 57bX= Piv, CN;Y= t-Bu, NH267a: R= 2-thienyl67b: R = 3-thienylH2NScheme 16NC个CNNC-CN(2) 2 equiv. BrCH2CN51最近其他作者对这一方法的广泛性进行了研究[541.Scheme 14Schroth等15]报道 了从噻吩并[3,2-c]二硫杂化环合物68合成噻吩并[3,2-b]噻吩(2) (Scheme 17). 从3~溴噻1.3环丙烯硫酮用于合成噻盼并噻吩吩(5)起需要7步才能合成68,所以这一方法显然不是制环丙烯硫酮在光照和加热条件下可转变成噻吩并备化合物2的理想选择方法,但对这一-方法进- -步开发噻吩，但这种方法没有普遍采用，因为起始原料较难制应用进行研究还是有价值的.备而且收率较低.2,3-二苯基环丙烯硫酮(59)在苯中光照二聚,区域选择性地生成期待的2.,3,5,6-四苯基噻吩 并[3,2-b]噻吩5 Br682(60)9.这一反应在甲醇中进行,生成主产物1-甲氧基-Scheme 172-苯基硫代肉桂酸甲酯(61),此外,噻吩并噻吩60及化合物62作为副产物分离得到5051(Scheme 15).2应用2.1在材料领域的应用2004年Mashraqui等56]报道了新型共面定向中性给PIPrh60 (30%)予体受体噻吩并噻吩的合成，即3~茴 香基4-吡啶基噻吩并[2,3-6]噻吩(75)和它的离子型类似物76的合成,其PH59目的旨在探索通过空间的电荷转移作用.合成路线如OMe+60+-HScheme 18.Me0个PhOMe上述合成路线中，关键步骤是氧代乙烯酮二硫缩醛61(50%) (15%) 62 (10%)的双Dieckman成环反应.化合物72由71制得, 71与Scheme 15CS2在中国煤化工，接着与2 equiv.溴代乙YHCNMH G的无水乙醇溶液与环丙烯硫酮(59)与4,5-二取代-1,2-二硫-3-环硫酮72作用引起自动关环生成所希望得到的化合物75.(63)在黑暗中在无水苯中回流，伴随着消去两个硫原子另一应用实列是制备有机导体盐类时2,3:5,6-二(亚生成噻吩并[3,2-b]噻吩64/52(Eq. 3).乙基二硫)噻吩并[3,2-b]噻吩(78)的合成(Eq 4).No. 1耿蓉霞等:噻吩并噻吩的合成研究167OMe最具应用前景(Scheme 20).66%QHo CH30 OC2Hs6970710~ NHMeO85iScheme 20509RO2C--CO2R .EtO、,OEt3结束语720ivr 73:R=CxHs85%L + 74:R=H噻吩并噻吩类化合物如今已是广为人知的化合物,它们作为有机合成的中间体,在材料化学、生物学、医MeQ学等领域有广泛的运用前景,对其合成方法的研究不仅N"CHgr具有理论价值，更具有实际意义,随着研究工作的深入，32%100%将会有更多新的合成方法涌现.76ReferencesReagents and conditins: () NaH/DMF,0 C~r.t, 6 h;间CSs/无水K2CO3, r.t., 1 h, 2 equiv. BrCH2CO2C2Hs, r.t, 24 h; (i) C2H2ONa/1 Biederman, A.; Jacobson, P. Chem. Ber. 1886, 19, 2444.CcHsOH,0 C, 1 h; (iv) DMSO+KOH, 100 C, 10 h; () 240~2502 Litvinov, V. P. Russ. Chem. Rev. 2005, 74,2117.C, 10 min, Nz atm, (vi) CHg/CHgCN, r.t, 48 h.3 Litvinov, V. P. Adv. Heterocyel. Chem. 2006, 90, 125.Scheme 184 Cava, M. P; Husbands, G. E. M. J. Am. Chem. Soc. 1969,91, 3952.5 Yoneda, S; Ozaki, K: Inoue, T; Sngimoto, A.; Yanagi, K;(MeO}sP(4)Minobe, M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5801.110°C, 2h, N2.6 Yoneda, S.; Tsubouchi, A.; Ozaki, K. Nippon Kagaku Kai-8shi 1987, 1328.7 Yoneda, S.; Ozaki, K.; Tsubouchi, A.; Hojima, H. J. Het-在三甲基亚磷酸酯中,在氮气保护下，加热4,5-亚erocyel. Chem. 1988, 25, 559.乙基二硫-1,2-二硫醇-3-酮(77)得到化合物78.8 Tsubouchi, A; Matsumura, N; Inoue, H; Hamasaki, N. J;2.2在医学及生物领域的应用Yonada, s; Yanagi, K. J. Chem. Soce, Chem. Commun.1989, 223.某些含噻吩并噻吩的化合物显示了-定的生物活.9 Tsubouchi, A: Hamasaki, N:; Matsumura, N:; Inoue, H性,因此在医学领域有许多应用.Chem. Express 1990, 5, 565.例如5-取代的噻吩并[2,3-b]及[3,2-b]噻吩-2-磺酰胺0 Tsubouchi, A.; Matsumusa, N; Inoue, H; Yanagi, K. J.79~84被合成出来作为医治青光眼的药物158- 65]Chem. Soc,, Pekin Trans. I 1991, 909.(Scheme 19).1 Ishi, A.; Nakayama, J:; Kazami, J; Ida, Y,; Nakamura, T;RHoshino, M J. Org. Chem.1991, 56, 78.12 Beye, N; Cava, M. P.J. Org. Chem. 1994, 59, 2223.N- R?H2NO2S-13 Amaresh, R. R.; Lakshmikamtham, M. V.; Geng, R.: Cava,M. P. Terehadron Lett. 2000, 41, 8843.14 Amaresh, R. R; Lakshmikantham, M. V, Baldwin, J;RS(O)n-《y-SO2NH2Cava, M. P; Metzger, R. M; Rogers, R. J. Org. Chem.中国煤化工81:n=083:X=S15. Heterocyclic Chemistry82:n=284:X= SO2MHC N M H Gees, c. w; Seriven,B.F.Scheme 19Elsevier Science, Oxford, 1996, Chapter 7.01.16 Douadi T; Cariou, M. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat.又如一系列含噻吩 并[2,3-b]噻吩的HIV蛋白酶抑制Elem. 2003, 178(3), 509.剂曾被合成出来667,在这一-系列化合物中,化合物8517 Cava, M. P; Pollack, N. M; Dieterle, G. A. J. Am. Chem.168有机化学Vol. 28, 2008Soc. 1973, 95, 2258.Litvinov, V. P. Tetrahedron 1996, 52, 1011.18 Cava, M. 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