聚乙二醇-异黄酮复合物的合成

2008年第16卷合成化学vol.16,2008第1期,77-80Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo1,77~80·快递论文·聚乙二醇-异黄酮复合物的合成徐蓓华,周惠燕,沃联群(浙江医药高等专科学校浙江宁波315100)摘要:用聚乙二醇(PEG)修饰异黄酮类化合物(1)的侧链并采用不同氨基酸做连接臂,合成了聚乙二醇-异黄酮复合物—聚乙二醇-异黄酮酯前药(6),其结构经HNMR和R表征。在磷酸缓冲溶液中1能在10h内释放完全;6的载药量有待进一步提高。关键词:异黄酮;聚乙二醇;前药;合成中图分类号:06254;R914.5文献标识码:A文章编号:1005-1511(2008)01007704Synthesis of Poly ( ethylene glycol)-Isoflavone Ester ProdrugsXU Bei-hua, ZHOU Hui-yan, wo Lian-qunZhejiang Pharmaceutical College, Ningbo 315100, China)Abstract: Poly(ethylene glycol )-isoflavone complexes, poly (ethylene glycol)-isoflavone esterprodrugs(6), were synthesized by modifying side chain radical of isoflavone(1)with PEG using dif-ferent amino acids as the join-arm between 1 and PEG. The structures of 6 were confirmedH NMR and IR. The results showed that 1 was released completely from 6 in 10 h in phosphonicacid buffer solution. The loading amout of 1 on 6, which was comparatively lower, need to be furtherKeywords: isoflavone; poly (ethylene glycol); prodrug; synthesis众所周知,异黄酮类化合物广泛存在于众多中植物中具有广泛的生理活性。依普黄酮1自1992年上市以来,至今在治疗骨质疏松症的市场HO-O上仍占有一席之地。为进一步研究异黄酮类化合物的抗骨质疏松Chart 1生物活性,我们合成了几个异黄酮衍生物并初步检测了体外抗骨质疏松的活性,其中3苯基7羟由于聚乙二醇(PEG)本身优良的性能,利用乙氧基异黄酮(1, Chart1)显示出较好的活性。其修饰药物提高药物的水溶性,延长体内半衰但由于1的水溶性较差给体内外检测及疗效的期改善生物利用度已成为重要的药物设计思想发挥带来了困难本文期待通过适当的化学修饰和策略。用低分子量的PEG修饰药物反而会加解决这一问题。速药物从肾脏的排泄。PEG分子量越高,被修饰收稿日期:20070605;修订日期:2007-706基金项目:浙江省医药卫生科学研究基金资助项目(2004BO24)作者简介:徐蓓华(197-),女汉族浙江宁波人硕土讲师主要从事药物合成的研究通讯联系人:沃联群,教授,T057148903247,E-mail:wlq5606@163.com78合成化学vol.16,2008药物在体内的半衰期越长2。但是分子量过高,会给合成带来困难端基活化不完全,药物携带量少,质量百分比更少。因此本文选择PEC6000修饰1。在二环己基碳二亚胺(DDC)和二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下末端是羧基LPGPEG的PEG与1的侧链羟基形成酯键。PEG末端羧基化的方法有两种:(1)PEG与丁二酸酐缩合,一步得到含有酯键的末端羧基[PEG(O2CCH2CH2CO2H)2]。缺点是DOC, DMAP这类活化形式的PEG与药物结合后,连接处有两个酯键给考察药物的解离度带来困难。(2)PEG与溴代乙酸乙酯形成末端酯键,然后水解可得末端羧基CO?HPEG(OCH2CO2H)2]。CO2H本文采用方法(2)获得未端羧基化[PEG的PEC600,并且用不同的氨基酸作1co和PEG6000之间的连接臂,合成了释药速度不同的聚乙二醇-异黄酮复合物,即聚乙二醇-异黄酮酯前药(6a6f, Scheme 1和 Chart2),其结构经DDC DMAPHN、CO2HHNMR和IR表征。1实验部分