聚乙二醇支载羧酸酯参与三级醇的液相有机合成研究

第31卷第1期江西师范大学学报(自然科学版)Vol.31 No.12007年1月JOURNAL OF JIANGXI NORMAL UNIV ERSITY( NATURAL SCIENCE)Jan.2007文章编号: 100 5862( 2007)01-0078-04聚乙二醇支载羧酸酯参与三级醇的液相有机合成研究桑晓燕'，杨兆平2， 盛寿日1*， 龚斌'， 黄仁生'(1.江西师范大学化学化工学院,江西南昌330027;2. 江西农业工程学院化学系,江西樟树331200)摘要:聚乙二醇分别与乙酰氯、苯甲酰氯和3,4二氯苯甲酰氯在Et3N存在下方便地得到了3种聚乙二醇支撑的羧酸酯继而与格氏试剂反应制得了一系列的三级醇.该合成方法操作简单,产率高,粗产物纯度较高.聚乙二醇支载的羧酸酯可循环使用,对环境友好.关键词:聚乙二醇支载的羧酸酯;液相有机合成;三级醇中图分类号:0 623.41文献标识码:A近年来,组合化学日益受到人们的关注,并成为化学领域内的研究热点之-_[n.组合化学主要的技术之一是聚合物支撑的“固相”有机合成(SPOS)[2}和“液相”有机合成( LPOS)L3].到目前为止,用不溶性高分子聚合物为载体的SPOS仍然是实现组合化学的主要手段,但SPOS非均相反应的本质决定它还存在诸如反应活性降低、溶解度差、反应时间长等缺点,用可溶性聚合物代替不溶性的交联聚合物进行的“液相"有机合成既具有均相反应的优点(反应活性高、没有扩散现象、分析方法简单等),又具有固相有机合成反应的优点(用过量的试剂反应、产物易分离纯化等).聚乙二醇(PEG)是- -种十分有用而又廉价的可溶性聚合物,在室温下能溶于CH2C2.CHCl3、THF.CH3OH和H20等多种溶剂,但在冷的乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醇或正已烷等溶剂中溶解性低,可沉淀析出,而且PEG负载的中间产物能够用薄层色谱分析、核磁和红外光谱进行跟踪分析[4].近年来,有关PEG支载的液相有机合成有很多综述性的文献与研究报道[5].三级醇在有机合成中是一类有用的试剂和中间体.在众多合成三级醇的方法中,亲核试剂(如格氏试剂等)和酯进行反应是常用的制备方法之一[6].但用PEG作为载体合成三级醇的研究目前尚未见文献报道.因此,我们探讨了PEG支载羧酸酯与格氏试剂反应形成三级醇的液相有机合成法.0 ,R,R2'COCIR*MgX.( OHEsN/CH2C2THFdihydroxy-PEGROH1Mw =40001实验部分1.1主要仪器和试剂WC-1型显微熔点仪;BrukerAvance400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标); Perkin-Elmer SP One FT-IR光谱仪; MS用HP5989B质谱仪测定, EI方式电离; PE 2400型元素分析仪;聚乙二醇( Mw =4 000);碘甲烷、溴乙烷、烯丙基溴、对叔丁基苯基溴;乙酰氯、苯甲酰氯、3,4二氯苯甲酰氯均分析纯试剂，未经处理直接使用.四氢呋喃、三乙胺使用前经钠除水再重蒸.二氯甲烷用五氧化二磷收稿日期:2006-0628; *通讯联系人.中国煤化工基金项目:国家自然科学基金(20562005) ,江西省自然科学基金(0.MYHCNMHG源研究教育部重点实验室基金(PX 2005004)资助项目.作者简介:桑晓燕(1966-),女,江西德安县人,中级实验师,在职硕士生,主要从事有机合成研究.第1期桑晓燕，等:聚乙二醇支载羧酸酯参与三级醇的液相有机合成研究7S加热回流蒸馏.其余试剂均为市售A. R.或C. P.级试剂.1.2 聚乙二醇负载羧酸酯1的制备将PEG(5.0 g,2.5 mmol 0H)溶于CH2Cl2(15 mL)中，搅拌,加入EtN(1.82g,20.0mmol),将混合物冷至0C.随后滴加乙酰氯等酰氯(10.0mmol)的二氯甲烷溶液(5mL),15 min内加完.混合物在0 C下搅拌1 h,然后在室温下反应5 h. 抽滤,滤液用冷的乙醚(200 mL)析出聚合物.为了让固体析出完全,悬浮液保持在0C30min.收集沉淀,用冷的乙醚洗3次,真空干燥,得到聚乙二醇负载的羧酸酯1,为白色固体粉末.羧酸酯树脂1经核磁表征,与其结构吻合.1a,R= CH3:'H NMR, 8:2.05(s,3H),3.42~ 3.80(m, PEC CH2),4.12(t,J = 4.68 Hz, 2H,CH2OCOCH3);FT-IR( KBr,r/cm-'):1 742.1b,R= C6Hs:'H NMR,8:3. 50~ 3.85(m, PEG CH2),4. 40(t,J =4.96 Hz, 2H, CH20C0Ph),7.37 ~7.46( m,3H),7.52 ~ 7.98( m,2H);FT-IR( KBr, v/em-'):1 725.1c,R= 3,4-Cl2CgH3:'H NMR,8:3.51 ~ 3.86( m, PEG CH2),4. 44(t,J=5.01 Hz, 2H, CH20C0Ar),8.15(d,J=5.01 Hz,1H),7.94(d,J=5.01 Hz, 1H),7.51(s,1H);FT-IR( KBr,v/cm-):1 730.1.3格氏试剂的制备在氮 气保护下,将镁屑(2.2 mmol)和1小粒单质碘置于干燥的三口瓶中,通过注射器加入THF( 10 mL) ,滴加卤代烃(2.1 mmol)的THF溶液(5 mL),微微加热,反应混合物保持微沸,反应1h,即制得相应的格氏试剂.1.4 三级醇2的制备 在N2保护下,将聚乙二醇负载的酯(2.5 mmol COOR)溶解在干燥的THF(10 mL)中,用注射器取出上述制备好的格氏试剂,缓慢滴加到羧酸树脂溶液中,并将混合物在室温下搅拌5h.反应结束后,将聚合物试剂加入50mL冷的乙醚中,析出沉淀,抽滤,洗涤分离.有机层用水洗,干燥,浓缩即得产品.2结果与讨论常温下,用相对分子质量为4 000的聚乙二醇和乙酰氯苯甲酰氯、3,4二氯苯甲酰氯在无水EtgN存在的条件下发生酯化反应,生成聚乙二醇支撑羧酸酯(1a~ 1c).聚乙二醇的端羟基的转化用核磁共振氢谱检测表明酯化反应几乎定量进行.同时红外光谱表明聚乙_二醇负载的羧酸酯(1a~ 1c)在1 742~1 725 cm~ '处出现酯羰基特征振动吸收峰.按照经典的方法，聚乙二醇负载的羧酸酯1和不同的格氏试剂如MeMgI,EtMgBr和CH2-CHCH2Br等反应很方便地得到相应的三级醇2a~2j,收率为80%~87%,粗产物的纯度为90%~95%.实验结果见表1.表1三级醇 2a~ 2j的产率与纯度EntryR'R?XProduetYield( %)"Purity(%)CH3CgHsBr2:89CHsCH2Br2188CH2- CHCH2Br20CHsCH3I2c85CH.CH2Br2CgHs8(C&Hsp-(CH3)zCGgH.BrCH2-CHCH2Br823,4-CI2C&Hs中国煤化工93,4-Cl2C6H3CH,CH2BrYHC NMH G_92a. Isolated yield based on loading of original HO- PEG- -OH; b. Determined by HPLC analysis of the crude products before pu-rification.80江西师范大学学报(自然科学版)2007年由于在反应过程中,我们采用过量的聚乙二醇支撑羧酸酯试剂，因此回收的聚合物同时含有羟基端基和酯基端基,将此聚合物和相应的酰氯反应又可完全转变为聚乙二醇负载的羧酸酯1,这样再生的树脂1可望循环使用.以聚乙二醇负载的乙酸酯(1a)与苯基溴化镁反应为例,1a可重复使用1~4次,形成的1,1二苯基乙醇(2a)的产率和纯度均未发生明显的改变(表2),说明聚乙二醇负载的羧酸酯1在上述条件下可循环使用.表2聚乙二醇支撑的乙酸酯(1a)重 复使用的结果实验次数12产率(%)*99088纯度(%)b9:a. Isolated yield based on loading of original HO- PEG- -OH;b. Determined by HPLC analysis of the crude products before pu-rification.需要指出的是,在有些情况下,痕量的PEG可能会污染产物,但可通过硅胶进行柱层析(淋洗剂为乙酸乙酯)的方法除去微量的聚乙二醇负载物.化合物表征如下:1,1-二苯基乙醇(2a){7}:Oil;'H NMR ,8:7.42 ~ 7.54( m,4H),7.08 ~ 7.18( m, 6H),2.59(br,s,1H),1.80(s,3H); IR(film,v/cm- I):3 500,2 954,2 873,1 600,1 545,1 430,1 056,1 025 , 960,765.3-甲基3-戊醇(2b){7}:Oil;'H NMR,8:1.89(br,s, 1H),1.37(q,J=4.5 Hz,4H),1.06(s,3H),0. 87(t,J=4.5 Hz,6H);[R(film,v/cm -):3 250,2 968,2 870,1 428,1 075,1 050.4-甲基-1 ,6-庚二烯_4-醇(2c)[8]:Oil;'H NMR,8:5. 60~5.82(m,2H),4.91~5.11(m,4H),2.45~2.55(m,4H) ,2.10(br,s, 1H),1.18(s,3H);IR(film,v/em~ '):3 255,2 960,2 874,1 645,1 430,1 055,995 ,910.2-苯基-2-丙醇(2d)[7]:Oil;' H NMR,8:7.40~ 7.58(m,2H) ,7.10~ 7.20( m,3H),2.34(br,s,1H),1.51(s,6H);IR(film,v/em-'):3 300,2 950,2871,1 596,1 546,1 510,1 431,1 376,1 156,1 026.3-苯基-3-戊醇(2e)[9]:Oil;'H NMR,8:7.52 ~ 7. 61(m,2H),7.10~ 7.22(m,3H),1.82(q,J=4.6 Hz,4H),2.40( br,s, lH),0.77(t,J=4.6 Hz,6H); IR( film,v/em~l):3400,2 951,2 870,1 595,1 545,1 430,1 378,1 205,1 150,1 025.三苯基甲醇(2f)[9]:m.p. 161 ~ 162 C(it.:161~ 162 C);'H NMR,8:7.02 ~ 7.45(m, 15H),6. 38(br,s,1H);IR(KBr,v/em~'):3 400,1 600,1 500,1 450,1 210,1 155,1 030, 848,765.二(p-叔丁基苯基)苯基甲醇(2g):m.p.111~112 C;'H NMR, 8:7.15~ 7.36(m, 13H),2. 30(br,s,1H),1.27(s, 18H);IR( KBr,v/cm-I):3 590,2 950,2 872,1 500,1 463,1 360,1 260,1 200,1 162,1 026,828,768; EIMS, m/z :372; Anal. Calcd for C27H320( % ):C,87.05;H,8.66. Found( %):C, 87.15;H,8.71.4.苯基-1 ,6-庚二烯4-醇(2h)[10]:Oil; 'H NMR,8:7. 44~ 7.50( m,2H),7.06~ 7.20(m,3H),5.60~5.82(m,2H) ,4.91 ~5.11(m,4H),2.45 ~ 2. 55(m,4H),2.40(br,s, 1H); IR(film, v/cm-1):3 500,2 873,1 644,1 598,1 500,1 460,1 360,1 180,1 040, 990,912,761.2-(3,4二氯苯基)-2-丙醇(2i):Oil;'H NMR,8:8.16(d,J=5.1 Hz,1H),7.92(d,J=5.1 Hz,1H),7.56(s, 1H),2.58(br,s, 1H),1. 50(s, 6H); IR(film, v/em~1):3556,2 872,1 600,1 500,1 542,1 465,1 361,1200,1 156,1 030,764; EIMS: m/z : 205(M+ ); Anal. Calcd For CgH1oCzO( % ):C, 52.71;H,4.91. Found( %):C,52.75;H,4.96.2-(3,4二氯苯基)-3-戊醇(2j):Oil;'H NMR,8:8.15(d,J=_ 5.1 Hz,1H),7.85(d,J= 5.1 Hz, 1H),7.55(s, 1H) ,2.60(br,s, 1H),1.85(q,J=4.6 Hz,4H),0.76中国煤化工m,v/em-1):3 550,2 873,1 599,1 545,1 465,1 360,1 201,1 160, 1 025,765;EIC N M H GCaled for CHl4C20(%):C,56.67;H,6.05. Found( % ):C,56.72; H,6.10.第1期桑晓燕,等:聚乙二醇支载羧酸酯参与三级醇的液相有机合成研究83结论本文提供了PEG与酰氯酯化以及酯化产物与格氏试剂反应(同时解离聚合物)两步反应合成三级醇的方法.与文献报道三级醇的制备方法相比，该法具有反应条件温和、操作简便、产物收率高等优点,更为主要的是,PEG负载的羧酸酯试剂可循环使用,在组合化学中有潜在的应用前景.参考文献:[ 1]Nicolaou K C, Hanko R, Hartwig H. Handbook of combinatorial chemistry[ M ]. Wiley-VCH: w einheim, Germany ,2002.[2] Mrrifield R B. Solid phase peptide synthesis. I .The synthesis of a tetrapeptideJ].J Am Chem Soc, 1963 , 85( 14):2 149-2 154.[3}]Bayer E, Mutter M . Biological sciences liquid phase synthesis of peptides[J]. Nature, 1972 ,237:512-513.[4](a) Zhao X Y,Metz w A, Sieber F, et al. Expanding on the purification methodology of polyethylene glycol( PEC) boundmolecules: The synthesis of 3.5-pyrazolidinediones[J] . Tetrahedron Lett, 1998 ,39(46):8 433-8 436. (b)Haris J M . Poly(ethy-lene glyco) chemistry: Biotechnical and biomedical aplications. Chapter I[ M]. New York: Plenum Press, 1992.[5 ]Recent reviews on LPOS, see:(a)Gravert D J,Janda K D. 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Department of Chemistry, jiangxi Agri-culture Engnering Voeational College, Zhangshu Jiangxi 331200, China)Abstract: Reaction of poly( ethylene glycol) with acetyl chloride, benzoyl chloride and 3,4 dicholo benzoyl chlo-ride in the presence of Etg N readily gave rise to the corresponding PEG bound carboxylic esters, W hich was treat-ed with different Grignard reagents resulted in the generation of a tertiary alcohol library in good yields and puri-ties with convenient manipulation and easy purification of products. These soluble poly meric reagents exhibited e-nough reactivity for this reaction under mild conditions. Moreover , it can be regenerated and reused as environ-mentally benign reagent.Key words: polyethylene gycol supported carboxylic ester; iquid-phase synthesis; trtiary alcohols中国煤化工。E编辑:刘显亮)MHCNMHG