阿西替尼的合成

2015年第21期广东化工第42卷总第311期www.gdchem.com.59.阿西替尼的合成吴昊，叶美其，徐建康，叶恺(浙江九洲药业股份有限公司，浙江台州318000)[摘要]以 2-(3-碘-1H-吲唑6-基硫烷基)_N_甲基苯甲酰胺为起始物料经酰化、Heck 偶联、脱酰化反应得阿西替尼粗品，再经富马酸成盐和碳酸钠游离得阿西替尼。优化了阿西替尼粗品的精制步骤，该工艺具有操作简单，收率高，纯度高，钯残留低，三废少等优点，非常适合工业[关键词]抗肿瘤药:合成:阿西替尼富马酸盐:精制[中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号100-18652015)21-0059-01Synthetisis of AxitinibWu Hao, Ye Meiqi, Xu Jiankang, Ye Kai(Zhejiang Jiuzhou Pharmacetical Co, Ltd., Taizhou 318000, China)Abstract: Axitib was synthesized from 2-3-1d-1-inao-ythio)-N-methylbenzamide by acylation, Heck coupling reaction, deacylaion and purified bysalification with fumaric acid and alkalization with sodium carbonate. The optimized process is very well for commercial production for excellent yield and purity,less residual palladium and waste.Keywords: Anticancer durg; Synthesis; Axitinib fumarate; Purification阿西替尼(axitinib)由辉瑞制药公司研发，2012年FDA批准口成路线进行了综述。文献2报道了辉瑞公司新一代的阿西替尼合服制剂上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌(RenalCell成路线和工艺。本研究参考文献则合成路线:Carcinoma, RCC)。阿西替尼合成路线很多，文献川对阿西替尼合AcO.NMP0 NHDIPEA思Pd(AcO)2Xantphos化合物ANH2NMP/THF/乙醇THF/H2O阿西替尼粗品阿西替尼进行阿西替尼的合成工艺开发和中试放大生产。该工艺路线阿西替尼粗品的精制工艺进行研究。研究发现通过成阿西替尼富简短，但是阿西替尼粗品中杂质较多，通过NMP/THF/乙醇体系马酸盐和游离两个步骤:不能有效去除有机杂质和重金属钯，难以达到ICH要求，因此对CoOHOy NH HOOC、:OOHONHHOOC碳酸钠b阿西替尼富马酸盐能够获得高收率、高纯度、低钯残留的阿西替尼。文献[中所用其他原料及试剂(分析纯或化学纯，市售)用NMP/THF/乙醇体系精制阿西替尼粗品收率为82 %,而阿西替2合成步骤尼富马酸盐和游离两步骤精制收率92%，高于文献值，三废少，2.1阿西替尼粗品制备阿西替尼纯度高于99.8 %,钯残留低于10 ppm,满足ICH对原料药的质量要求，非常适合工业化生产。将醋酸钯0.58 g, Xantphos 1.48 g, NMP 50 g加入到四口反应瓶中，氮气保护，加入DIPEA 19.90 g,化合物A[2-(3-碘-1H-1实验部分吲唑-6-基硫烷基)-N_甲基苯甲酰胺]21.00g,升温至50~-55 C,加1.1主要仪器与试剂入醋酸酐14.48促温2 小时πλ ? 7怪其吡啶32.37g,升温Agilent Q-TOF 6530四级杆液一质 联用仪(美国Agilent公司),中国煤化工Bruker AVANCE II 400核磁共振仪(德国Bruker 公司)，AgilentYHCNMHG.(下转第69页)1200高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。除化合物A为自制外，[收稿日期] 2015-09-16[作者简介]吴昊(1985-), 男，四川古蔺人，本科，主要研究方向药物合成和工艺优化。.2015年第21期广东化工第42卷总第311期www.gdchem.com. 692.2 脱脂时间和温度对脱脂效果的影响会随着温度的提高而降低，更容易被表面活性剂所乳化而达到比选择RQ-139B为表面活性剂，在50 C的条件下对样板金属较好的脱脂效果[5)，以RQ-139B表面活性剂，分别在一定温度范表面进行不同时长的脱脂测试，如图1所示，当处理时间超过5围内对金属样板进行脱脂5 min,实验表明温度的提高对脱脂效率min后都能够达到满意的脱脂效果，但是基于企业的成本考虑，有促进作用，如图2所示，当温度提高至50 C时，可以得到满意笔者认为应该脱脂处理时间以5 min为宜。温度是影响脱脂效果的脱脂效果，当温度继续提高至60 C，脱脂效率未见明显提高，的一个重要因素，也是脱脂剂脱脂效果的重要参数，一般情况下，从图1可知脱脂剂的最佳温度为50C;脱脂前后的表面效果图如温度每增加10 C化学反应速率都能增加1倍左右,油脂的粘度也图3所示，表面基本被水膜润湿，脱脂效果良好。9998.59尺96城97.5哥95恶9497◆320C-2→320C-2輩g+ - 320C-59;96.5320A9695.5119753160504030 20 10时间/min图1不同时间对脱脂效果的影响图2不同温度条件对脱 脂效果的影响Fig.l Effect of time on degreasing rateFig.2 Efect of termperature on degreasing rate柠檬酸钠2gLRQ-139B 1.5 g/L游离碱度控制在27~21左右。参考文献[1]郝建军，等.环保脱脂剂的研制[].沈阳理工大学学报，2005, 24(01):图3 50C条件下脱脂5 min前后的金属表面效果图[2]赵复兴，等.水基金属脱脂剂中表面活性剂的选择[].新技术新工艺，Fig3 The picture of metal surface after degreasing 5min with 50 c1996(3): 35-36[3]李平.表面活性剂的选择与应用[I.天津轻工业学院学报，1991(01):3结论69-73通过对表面活性剂活性剂选择的研究，针对企业提供的金属[4]韩琳，万军.环保无磷型脱脂剂[]电镀与涂饰，2013, 32(11): 73-75.板材使用的320C-2、320C-5、 320A三种防锈油脂，选择出一种[5]刘梅英，朱日东.低温脱脂剂的研制及其应用[D电镀与涂饰，2013,32(09): 51-53.高效环保型的脱脂剂，在50 C条件下脱脂5 min达到较好的脱脂效果:(本文文献格式:张岚，水基金属脱脂剂中表面活性剂的选择氢氧化钠8 g/LJ].广东化工，2015, 42(21): 68-69)碳酸钠4 g/L偏硅酸钠4 g/L无水硫酸钠4 g/L(上接第59页)m), 7.22(1H, dd, J-8.4, 1.2Hz), 7.06(1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz),至90C，搅拌15小时，冷却至50C。加入THF 60mL,搅拌，2.8(3.H, d, J=4.4 Hz)热滤，滤饼用THF 20 mL淋洗，滤液中加入1,2-丙二胺16.16 g,BC NMR(100 Hz, DMSO-Ds); 167.9， 154.9， 146.9, 142.0,搅拌，加入水250mL,在50 C搅拌12小时，然后冷却至20它141.9, 140.0, 136.9, 135.7, 132.5, 130.3, 130.0， 129.3, 127.8，搅拌1 h,过滤，滤饼用水70 mL淋洗，抽干，得棕色颗粒状固126.2，125.6， 123.7， 122.7， 122.5， 121.8， 120.3， 114.8， 26.1.体，用THF 70 mL和1,2-丙二胺2.1g50 C打浆4小时，冷却至15C,过滤，THF60mL淋洗，抽干，50C真空干燥8小时，得通过优化的阿 西替尼粗品精制工艺合成阿西替尼，工艺操作浅黄色粉末状固体12.83 g(收率: 64.7 %，HPLC: 97.5 %，钯残简单，收率高，纯度高，钯残留低，三废少，对于工业化生产非留105 ppm).常有意义。2.2阿西替尼制备将上述阿西替尼粗品10g,富马酸3.3 g乙醇80 mL投入反应瓶中，加热回流1小时，冷却降温至15 C,过滤得类白色固体，即阿西替尼富马酸盐，投入反应瓶中，加入NMP 50 g,加热至[1]张辉，李明花，乔玉峰.阿西替尼合成路线图解[].中国医药工业杂志,拌，加入水300mL，2014. 4519);: 986-898.S0C搅拌溶清投入碳酸钠S58搅样，加入水0ol以涂[2]BrianPC, Steven M G, Brtt M L, et al. Development of an Eficient却至15 C，过滤，50 C干燥12小时，92 %, HPLC 99.9%，钯残留3.5 ppm)。Pd-Catalyzed Coupling Process for Axitinib[J]. Org Process Res Dev, 2014,LC-MS: [M+H]=387.129318: 266-274.H NMR(400 Hz, DMSO-D>): 13.40(1H, s), 8.62(1H, d,J=4.0Hz), 8.44(1H, q, J-4.4Hz), 8.24(1H, d, j-8.4 Hz), 7.99(1(本文文献格式:吴昊,叶美其,徐建康，.阿西替尼的合成[J].广H, d, J=16.4H2), 7.82(1H, dt, J=7.6， 1.6H2), 7.68(1H, d，东化工， 2015, 42(21): 59)J=7.6Hz2), 7.64(1H, s), 7.61(1H, d, J=16.4Hz), 7.52(1 H, dd, .J=7.6，1.6Hz), 7.34(1 H, dt, J=1.6， 7.2 Hz), 7.27-7.32(2 H，中国煤化工MYHCNMHG.