非氨酯的合成

Chinese Jourmal of New Dmgs 2005. Vol.14 No.12中国新药杂志2005年第14卷第12期3] Pauren HE, Deluca HF , Schnoes HK. Direct C( 1) hydnuxylation of2940.vitamin D3 and related compounds [J. 0rg Chen , 1980,45( 16):[5] DeLuca. Methoud for preparing 1a- hydroxyitanin D coanpounds[r].3253 - 3258.IS.4554106. 1985-11-19.[4] Seto T, Yamauchi H, Ogata Y . Studies on la-hydroxzyl derivatives ofyitamin Ds. I. syntheses of 1a-hyroxyviamin D3 and 1a, 25-(接受日期:05- 08 -02)dihyroxyvianin D;[J]. Chem Phurm Bull ，1978,25( 10) : 2983 -非氨酯的合成赵冬梅',刘瑶',吕久安' ,程卯生'(1沈阳药科大学制药工程学院药化教研室,沈阳110016; 2东北制药总厂生产技术部,沈阳110026)[摘要] 目的:合成非氨酯。方法:以2-苯基-1,3-丙二酸二乙酯为起始原料，经硼氢化钠还原后得到2-苯基-1,3-丙二醇,再与氧甲酸苯酯、氨水反应得到目标化合物非氨酯。结果:目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证其化学结构。非氨酯总收率达38.1%。结论:该法合成操作简复,适合于工业化生产。[关键词]非氨爾;药物合成;抗癲瘋 药[中图分类号] R971.6;R914.5[文献标识码] A [文章编号] 1003 - 3734(2005)12- 1443 -02Synthesis of felbamateZHAO Dong-mei' , LIU Yao2 , L0 Jjiu-an' ，CHENG Mao-sheng'(1 Department of Medicinal Chemistry，Shenyang Pharmaceutical Unitersity, Shenyang 110016， China;2 Department of Production and Technologyr , Northeast General Pharmaceutical Factory , Shenyang 10026, China)[Abstract] Objective: To synthesize felbamate , Methods: Starting from diethy! phenyl-malonate ，felbamate was synthesized via severa! chemical reactions ineluding reduction， acylation and hydrolysis .Results : The chemical structure of the target compound was confirmed by ' H-NMR and MS analysis. The totalyield of the target compound was 38. I % . Conclusion: An easily manipulated synthetic process of felbamatewas attainable .[ Key words] felbamate; synthesis; antiepileptie drug非氨脂(felbamate,1),化学名为2-苯基-1,3-丙甲苯胺,通光气反应得到目标化合物(1),白色粉末二醇二氨基甲酸酯,是由美国Carter- Wallace公司开状固体,mp: 151~ 152C。路线2:同路线1方法得.发,于1993年8月在美国批准上市,已转让给到2-苯基-1,3-丙二醇,在无水甲苯中加人异丙醇铝.Sehering-Plough 公司,该公司拥有在美、加、墨以外的.催化,与氨甲酸乙酯回流反应得到目标化合物(1)。销售权,并已在阿根廷等国上市。本品可作为患伴路线1用氢化锂铝还原,价格昂贵且有一定危有伦诺克斯(L-C)综合征的癫痫而用常规抗癫痫药险性,同时使用光气毒性很大,不适于工业化生产;不能控制或耐受的儿童和成人的合并治疗药,是被路线2使用异丙醇铝催化后处理麻烦。本实验参照批准可单用的新一代抗撷痫药。文献[1,2]报道的文献[3]自行设计了一条合成路线,以2-苯基-1,3-丙有2条合成路线。路线1:以2-苯基-1,3-丙二酸二二酸二乙酯(3)为起始原料,采用NaBH,还原的方法乙酯(3)为起始原料,用氢化锂铝在无水乙醚溶液中先得到中间体(2),再与氯甲酸苯酯在氨水中加乙醇还原得到2-苯基-1,3-丙二醇,在甲苯溶液中加入二通氨气回流,得到目标化合物(1),合成路线见图1。°910^)HH,C o中国煤化工~HtCH.O.H 0;NaBHIpheary1.YHCNMHGNIHy HjO.虱t图1非氨酯的合成路线- 1443 一Chinese Journal o[ .New Drups 2005， Vol.14 No. 12中国新药杂志2005年第14卷第12期次,减压下回收氯仿。将固体残留物转移到250 mL实验部分三颈瓶中,加入200 mL氨水、50 mL乙醇,通氨气回熔点用Bichi B-540 熔点仪测定,温度计未经校流2h。向反应液中加水120 mL,析出白色固体,抽正;核磁共振' H-NMR用Bruker ARX-300型核磁共振滤,洗涤,干燥,得目标化合物1(12.32 g), 收率:分析仪测定(TMS为内标);质谱用Agilent1100series78. 4% , mp:147.7 ~ 148.2C(mp:151 ~ 152C,收率LC/MS Trapt仪测定。52%2 )。'H-NMR ( DMSO)δ: 7.21 ~ 7.34(5H,-Ph,1 2.苯基-1 ,3-丙二醇(3)的合成(2)"“m) ,6.44(4H,2个_NH2, brs),4.09~ 4.19(4H,2个于500 mL三颈瓶中加入2-苯基-] ,3-丙二酸二CH ,m) ,3.16~ 3.25(1H,-CH- ,m)。乙酯(3)5 g(0.021 mol) 、210 mL甲醇、21 mL水,搅拌讨论溶解,14C下向反应瓶内溶液分批加入硼氢化钠7.77 g(0.21 moi), 反应液温度不超过22%,维持反本实验自行设计的路线,使用氢化硼钠还原苯应液温度24~ 26C,反应25 h。向反应液中加稀盐基丙二酸二乙酯得到2-苯基-1,3-丙二醇,再与氯甲酸(浓盐酸:水=1:1,体积比)45 mL. 调节pH值为3,酸苯酯在乙醇、氨水溶液中通氨气反应得到目标化反应10min,减压下回收甲醇,残留物用乙醚搅拌提合物1,该路线操作简单,所用试剂均为国严试剂.取70mLx4次,合并提取液川Na2CO,水溶液洗涤且反应条件温利,成本较低,易于实现规模化生产,至pH值为12,再用蒸馏水洗至pH值为7,无水硫酸两步反应总收率38.1%(文献值:26%),产物经核磁钠干燥过夜。次日,滤除十燥剂，回收乙醚,残留物共振氢谱和质谱确证结构。加2 mL乙酸乙酯,4 mL石油醚,搅拌下析出固体,[作者筒介]赵冬梅(1967-),女， 副教授，主要从事药物抽滤,洗涤，干燥,得白色粉末状固体1.55 g,收率合成等研究。联系电话:(024)23995043 . E- mail: dongmeiz-67 @48.6% , mp:50.5~ 52C(49 ~ 52C,收率:50%2 )。163. com。'H-NMR(CDC[)8:7.21 ~ 7.33(5H,-Ph， m),3.91 ~[参考文献]4. .00(4H,2个-CH2-,m) ,2.79 ~ 3.21(1H,-CH-,m)。.[1、 Benger FM，Ludwi BJ.2- Pheny- .3-propanediad dicarhamate [P'.UsS,284444. 1959-04-28.22-苯基-1,3-丙二醇二 氨基甲酸酯的合成(1):[2] Berger FM，Iundwig RJ. 2-Lower alky-2-( I-etylpropl1)-I, 3-于250 mL三颈瓶中加人10 g(0.066 mol)的2、propanediol dicar banatrs P]. us, 3059022.1962-03-16.[3° Ludnig BJ, Berger rM .Carbamate dratives related to meprobanate100mL氯仿.36mL吡啶,搅拌溶解。向此溶液中加[J]. J Med (hem, 1969. 12(3):462-472.入23.4g(0.15 mol)氯甲酸苯酯,加热回流2h。将14: 粟强. Ss-柳穿龟酸的全合成及其生物活性研究[D].沈阳:沈反应液倾人到70 mL水中,氯仿层用10%盐酸洗阳药科大学制药工程学院,004.30 mLx2次, 10%NaOH 30 mL洗1次,蒸馏水洗1.(接受日期:2005 - 06- 16)★由中国药学会主办、河北医科大学药学院承办、河北以岭医药集团协办的“以岭医药杯”第八届全园青年约学工作者最新科研成果交流会将于2006年4月中旬在河北省石家庄市召开。现将会议有关事宜通知如下。1征文范围有关我国药学学科各分支专业(中药与天然药物、药理、药剂、抗生紧、药物分析、药物化学、生化与生物技术药物、制药工程、医院药学、老年药学、海洋药物、药事管理、军事药学、药物流行病等)的研究论文以及近2年内最新科研成果论文。.2征文要求论文格式及要求，请务必参照《中國药学杂志》。字数限30000字以内(包括参考文献),用A4纸打印.同报名回执表一并.寄至中国药学会学术部孙文虹收,地址:北京市西城区北礼上路甲38号,邮政编码:00810。3论文评审与评奖本届会议由我会学术工作委员会组织专家进行论文评审,评审合格的论文将被收载在会议论文集中。遴选出大会报告的论文50篇左右,将参加优秀论文一等奖、二等奖和三等奖的评选,一等奖3名,每名1500 元;二等奖5名,每名1000儿;三等奖10名,每名500元。4联系人和联系方式中国药学会学术部:孙文虹、鲁毅,电话:(010)68325163 ,68331188转2216, F-mail: yxhwag@ epa . org. cn或yxhwag@ sina . com河北医科大学药学院:王志敏,电话:(0311)>86266170中国煤化工河北以岭医约集团:吴相君、张科源.电话:(0311)859017275会议具体时间和地点等未尽事宜,请及时参见2006年3月下旬发HMHCNMHG会网站(ww.cpa.org.en)及时查询本次会议和我会举办的学术活动情况。一1444 一