UK-78282的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(4)●193●主合成药物与中间体UK-78282的合成梁西周.，达世俊'，李瀛1*(1.兰州大学功能有机化学国家重点实验室，兰州大学有机化学研究所，甘肃兰州730000;2.浙江中贝九洲集团有限公司，浙江台州318000 )摘要:对甲氧基肉桂酸经LiAIH还原、澳代得到3-(4.甲氧基苯基)溴丙烷，与4-哌啶甲酸乙酯反应得到的1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶-4-甲酸乙酯经还原后与二苯甲醇醚化，得到钾离子通道阻断剂UK -78282,总收率58%。关键词: 4.二苯甲氧基甲基-1-[3- (4-甲氧基苯基)丙基]哌啶;钾离子通道阻断剂:合成中图分类号: R972文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2005)04-0193-03UK-78282(1)，化学名为4-二苯甲氧基甲基-(1)4-哌啶甲酸乙酯(2)经N-酰化、还原后与二苯甲1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶，是由美国辉瑞公醇脱水成醚制得; (2)2 经酯基还原后与二苯甲醇脱司研发的Kv1.3钾离子通道阻断剂，对血管K+通道水成醚，再经N-烷基化反应得到(图1)。文献(未有功能性改变[1-3),适用于患有慢性高血压、糖尿报道具体操作和总收率，重复实验时发现中间体难病、动脉粥样硬化等症的患者。1可以下法合成(4.以纯化，操作也较复杂(汞盐催化等)。rx法一HaPb.CHOH HN' LiAlH)Hoγph KCO,DMMeO10_PhHN个PhhCO2EtiooLiAIH方法一BgN,THF MeO'Co,Et MeO图1 1的文献合成路线本研究参考相关文献[5]，用对甲氧基肉桂酸进。按文献[5]用4在无水乙醚中与三溴化磷反应时(3)经LiAlH4还原、溴化得到3-(4-甲氧基苯基)溴未能得到溴代产物5,而是得到4脱甲基的副产物;丙烷(5)，5和2进行N-烷基化反应得到1-[3-(4-甲改用CBrt/PPh3[6]在无水CH2Cl2中反应顺利得到5,氧基苯基)丙基]哌啶4甲酸乙酯(6)，再经LiAlH4收率97%。改进后的1总收率为58%。还原、与二苯甲醇醚化得到1(图2)，并进行了改OH CBr。PP。MeO'LIAIH。Ph.CHOHCOo2Et MeO,OH图2 1的本文合成路线收稿日期: 2004-07-05作者简介:梁西周(1978)， 男，硕士，从事新药的研发。实验部分李瀛(1954)， 男，教授，博导，从事天然产物全合成、医药中间体和新药的研发。中国煤化工(Bnker公司)，溶Tel: 0931-8912788: Fax: 0931-8913103E-mail: liying@lzu.edu.cn剂CI:MYHCNMHGx(HP公司),70eV●194●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(4)直接进样: AVATAR 360 FT-IR型红外光谱仪(Nicolet公UK-78282(1)司)，KBr 压片。化合物4~7均用'HNMR、IR 确证结构，7(1.4g, 5.3mmol) 溶于苯(100ml)，加入二苯数据存编辑部备索。甲醇(1.1g，6mmol) 和对甲苯磺酸(1.2g)，回流反应3-(4-甲氧基苯基)丙醇(4)10h后减压蒸除溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)3(1.8g，10mmol) 溶于THF (30ml)中，分批加和乙醚(50ml)，搅拌30min后静置分层，水层用乙入LiAIH4(0.5g，13mmol)， 室温搅拌30min后加热醚(50ml X 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗回流反应2h, TLC检测至反应完全后冷至室温，冰涤，无水硫酸镁干燥。过滤,滤液蒸除溶剂，剩余物水冷却下加入少量水终止反应。加入3mol/L盐酸后用柱色谱分离纯化[流动相:石油醚-乙酸乙酯(8 :用乙醚(30ml X 3)萃取，合并有机相，依次用水及1)]，得淡黄色油状1(1.7g, 75.4%)。'HNMR饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液蒸(CDCl;)8: 1.27~ 1.36(3H, m), 1.68~1.88 (6H, m),除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化[流动相:石油醚-2.28 (2H, t, J=8.1Hz) , 2.48 (2H, t, J=8.1Hz), 2.88 (2H,乙酸乙酯(3:1)]，得无色液体4(1.6g, 96.4%)。d, J=8.2Hz) , 3.32 (2H, d, J=8.1Hz), 3.75(3H, s), 5.94.3-(4-甲氧基苯基)溴丙烷(5)(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.07(2H, d,J4(1.5g，9mmol) 溶于CH2Cl2(15ml), 0C搅拌=8.4Hz, Ar-H), 7.02~7.39 (m, 10H, Ar-H)。EI-MS .下加入CBr+(3.2g, 9mmol)， 10min 后分批加入PPh;(m/z): 429(M +, 2), 294(3), 262(51), 167(100)。IR(2.7g，10mmol)。 加毕继续搅拌10min。减压蒸(KBr)v(cm -): 2933, 1610, 1581, 1513, 1246, 1035,除溶剂，剩余物搅拌下加入乙醚(20m),搅拌20min951, 833, 653。后过滤，残渣用乙醚(20ml X 3)洗涤。滤液及洗液合并，依次用水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干参考文献:燥。过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯化[1] Cooper EC, Jan LY. lon channel genes and human neurologi-cal disease: recent progress, prospects, and callenges[]. Proc[流动相:石油醚-乙酸乙酯(8:1)]，得淡黄色油Natl Acad Sci USA, 199, 96 (9): 4759-4766.状5(2g, 97%)。[2] Beeton C, Barbaria J, Giraud P, et al. Selective blocking of1-[3- (4-甲氧基苯基)丙基]哌啶4甲酸乙酯(6encephalomyelitis and inhibits T cell activation [J]. JImmunol,5(1.5g, 6.4mmol) 溶于DMF (30ml)，加入22001, 166(2): 936-944.(1g，6.4mmol) 和无水碳酸钾(2.4g),于70C反应[3] Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. ldenifcation3h。冷至室温，加水(50ml)后用乙醚(60ml X 3)of a new class of inhibitors of voltage gated potassium channel,Kv1.3, with immunosuppressant properties[J]. Biochemistry,萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁2002, 41 (24): 7781-7794.干燥。过滤,滤液蒸除溶剂，剩余物用柱色谱分离纯[4] Burgess LE, Koch K, Copper K, et al. The SAR of UK-78282:化[流动相:石油醚-乙酸乙酯(8: 1)]，得淡黄a novel blocker of human T cell Kv1.3 potassium channels色液体6(1.7g，85%)。[J]. Bioorg Med Chem Lelt, 1997, 7(8): 1047-1052.1-[3- (4-甲氧基苯基)丙基]哌啶.4甲醇(7)[S] Dutta AK, Xu C, Reith MEA, et al. Structure activity relation-6(1.7g，5.6mmol) 溶于THF(30ml)，加入ship studies of novel 4-[2-[bis (4 fluoropheny) methoxy]LiAlH4 (225mg，5.9mmol)， 室温搅拌30min后加etbyl]+-+(3-phenylpropy) piperidine analogs: synthesis andbiological evaluation at the dopamine and serotonin transporter热回流反应3h。冷至室温，加入少量水终止反应，sites[]. J Med Chem, 1996, 39(13): 749-756.用乙醚(40ml X 3)萃取。合并有机相，用饱和食盐[6] Axelrod EH, Mine GM, Van Tamelen E. A general 1,5 diene水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤,滤液蒸除溶剂，剩中国煤化工hol coupling with geo-余物用柱色谱分离纯化[流动相:石油醚-乙酸乙酯CNMHG"m Chem Soc, 1970, 92(6:1)],得淡黄色液体7(1.4g, 97%)。中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2005, 36(4)●195.2- (2-噻吩)乙胺的新法合成方方12,俞康信3，吉爱国1(1.山东大学药学院，山东济南250012; 2.安徽中医学院药学院，安徽合肥230031;3.正大天晴药业股份有限公司，江苏连云港22006)摘要:噻吩和氯乙酰氯经付-克反应得到2-氯乙酰噻吩，氨解得到的2-氨基乙酰噻吩再用85%水合肼还原得到2-(2-噻吩)乙胺，总收率70%。关键词: 2-(2-噻吩)乙肢;抗血栓药:中间体:合成中图分类号: 0626.12文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2005)04-0195-022- (2-噻吩)乙胺(1)是合成噻氯匹啶(ticlopidine)对甲苯磺酰氯磺酰化后氨解得到116]; 4)噻吩与和氯吡格雷(clopidogrel)等抗血栓药的关键中间体,HCHO、HCl 反应得到2-氯甲基噻吩，由NaCN氰也可用于合成血管扩张药、抗菌药和眼科用药等1.21。基取代后经 LiAlH4还原得到1(7]。方法一步骤长,主要的合成路线有: 1) 用噻吩经Vilsmeier反应得到总收率仅48%，设备要求高，副产物多且难以分2-噻吩甲醛，再与氯乙酸异丙酯通过Darzens反应离;后三法的试剂毒性大。本研究用噻吩(2)和氯乙生成2-噻吩乙醛，最后与盐酸羟胺成肟、脱水和酰氯经付-克反应得到2-氯乙酰噻吩(3)，再经氨LiAlH4还原制得13); 2) 由2-噻吩甲醛与硝基甲烷.解、还原即可得到1(图1),还发现在首步反应中添缩合得到2- (2-硝基乙烯基)噻吩，再用BF/Et2O/加少量P2Os能显著提高收率。此法未见报道，总收KBH4或乙硼烷还原得到1[4.s]; 3) 用2-噻吩乙醇经率70%，操作简便易行，适合放大生产。CICH.COC1(CH;)N,85%水合肼/KOHTEGCH2CICH2NH2.HClCH2NH2EIOHHC1190-195C3004图11的合成路线实验部分自动分析仪(意大利Carlo Erba公司)。2-氯乙酰噻吩(3)AC-P200型核磁共振仪( Bruker公司)，'HNMR装有冷凝回流管、温度计和滴液漏斗的250ml三200MHz, 1CNMR 50MHz;内标TMS，1106 型微量元素颈瓶中加入2(8.4g, 0.1mol) 和正己烷(80ml)，搅匀，收稿日期: 2004-12-0620min内滴加氯乙酰氯(15.8g, 0.14mol), 控制内温作者简介:方方(1977), 男，硕士研究生，专业方向:生物转化与生物合成。低于5"C时分批加入无水SnCl4(46.8g, 0.18mol) ，Tel: 013515415436E-mail: fdu@ 126.com最后一次加入SnCl4的同时加入少量P2Os，加毕在Synthesis of UK-78282LIANG Xi-Zhoul2, DA Shi~Jun', LI Ying'*(. The State Key Lab. of Applied Organic Chemistry and Institute of Organic Chemistr, Lanzhou University, Lanzhou 70000;2. Zhejiang Zonebanner Jiuzhou Group Co. Ld, Taizhou 3180000ABSTRACT: UK-78282, a novel potassium channels blocker, was synthesized from 4-methoxycinnamic acid byreduction and bromination to give 3-(4- methoxypheny) bromopropane, which subjected to condensation with ethyl piperi-dine-4-carboxylate fllowed by reduction and etherification by diphe中国煤化工lof 58%.Key Words: 4-[ (diphenylmethoxy) methyl]-1-[3- (4-methoxy1um channel blocker;synthesisMYHCNMHG