聚乙二醇前药的研究进展

综述聚乙二醇前药的研究进展蒋福升,丁志山”,吕圭源(浙江中医药大学,杭州310053)摘要:目的综逑近年聚乙二醇前药研究进展。方法查阅近十年来国内外有关聚乙二醇前药文献,对以聚乙二醇为載体的前药种类、前药组成及其存在的相关问题等方面进行了综述。结果与结论聚乙二醇由于其独特物理学和生物学特性,因而在前药合成领城得到广泛应用。相对原游离药物,聚乙二醇前药可以显著优化原游离药物的药动学和药效学性质,但存在诸多不足;并且国内在这一领域起步较晚,相关研究报道也很少,有待进一步深入研究。关键词:聚乙二醇;前药;載体;连接臂中图分类号:R943文献标识码:A文章编号:1001-2494(2007)12-0881-05聚乙二醇( polyethylene glycol,PEG)与药物分子连接的方式大致可分为两种:永久键合和非永久键合。永久键合,即PEG通过化学键与药物分子稳定结合,而药物分子仍然能够有效发挥药效,前期大多数蛋白类药物以该方式与PEG形成稳定复合物;非永久键合,即PEG通过化学键与药Lysozyme物分子间形成“不稳定的结合”,该类复合物往往需要在一定的pH值或某些特定的酶存在的条件下,水解释放出原游离CO +H N-Lysozyme药物后才能有效发挥疗效;后者即为目前所述的PEG前药。作为传统药物制剂辅料的PEG由于其独特物理学和生图1可释放PEG-溶酶体前药合成及其血浆中释放图示3物学特性2,在前药合成领域得到广泛应用。笔者对目前以 Fig i rPEG-lysozyme prodrug synthesis and release of lysozymePEG为载体的前药种类前药组成及其存在的相关问题等方 from the peg- lysozyme conjugates in rat plasma的飞速发展,药物研究又拓展了众多新的研究领域,如多肽、1PEG前药种类蛋白质、核酸类药物等。其中尤以前两者较为成熟,至2003对于PEG前药的分类目前没有统一的标准,根据所连年,美国已批准80多个多肽/蛋白药物进人市场,350多个已接药物种类不同主要可分为以下3类:①PEG多肽/蛋白质用于临床试验,占该年全部临床试验药物的1/3左右。前药(包括抗体及其某些特异性片段);②PEG有机小分子研究表明,多肽蛋白药物存在较高生物活性,但是临床前药;③PEG-核酸前药。根据连接臂敏感性不同可分为:①应用还存在一定问题,例如易被蛋白酶水解、体内循环半衰pH敏感型前药;②酶敏感型前药。根据整个前药分子组成期( half-life)短、水溶性差、肾小球清除率高及具有免疫原性及其水解释放特性不同可分为:①二连体前药( bipartite和抗原性等。此外,大多多肽/蛋白药物均通过皮下或静注PEG prodrugs主要由PEG、连接臂和药物分子3部分组给药,使用不便。直到1978年, Davis等6首次应用PEG对成前药水解直接释放出药物分子);②三连体前药( tripartate蛋白质药物进行了修饰,并使蛋白药物给药后的稳定性得到PEG conjugate主要由PEC、连接臂1作为水解引发部分、了极大的提高。此后,他们在研究中更是出乎意料地发现,连接臂2和药物分子4部分,前药先在连接臂I处引发水解长链PEG可以覆盖在被修饰蛋白药物表面而形成一防护释放出连接臂2和药物分子复合物然后连接臂2继续自身罩,从而有效避免了蛋白酶的降解作用;同时PEG还可以与催化”水解最终释放出药物分子,图1)。根据PEG相水分子通过氢键缔合形成水化层,从而增加了蛋白质水溶性对分子质量不同可分为:①小分子PEG前药;②高分子PEG并降低了肾小球滤过率;此外毒副作用及免疫原性也得到前药等。以下将根据上述第一种分类方法分别对这3种前了极大改善61。药进行阐述现在,PEG修饰蛋白药物已经成功应用于临床,如PEG1.1PEG-多肽/蛋白质前药干扰素a2b(PEA)、PEG·非格司亭( PEG-filgras治疗药物主要以化学药物为主,近年来,随着生物技术im)培维索孟(nt)等。但是随着技术的进步以及基金项目:浙江省自然科学基金资助项目(M303722;Y206776);浙江省中医药重点项目研究计划(2005Z001)作者简介:蒋福升,男,学士·通讯作者:丁志山,男,副研究员,硕士生导师Td:(0571)86613666E-mail;zjtcmdzs@163.com研究的深人,研究者发现,经PEG修饰后药物的药动学性质非他明等药物研究也有所报道但效果均不如原游离药虽然得到明显改善,但很多多肽/蛋白药物药效活性反而低物。研究表明,大多数有机小分子药物只有以游离状态存在于原游离药物。多肽蛋白药物(如酶或抗体等)往往通时才能发挥药效;为此,目前大多研究多采用PEG非永久键过底物与酶活性位点的紧密接触或配体受体形式牢固结合合形式负载有机小分子药物,即PEG有机小分子前药。而发挥效应,一旦其活性位点或其附近经永久键合PEG修Conover等以PEC幅x为载体,甘氨酸为连接臂,通过饰后,则酶的催化活性及抗体与受体的结合作用将被阻断。紫杉醇(CPT)20位羟基酯化合成了B型前药:PEC4KB如溶菌酶( lysozyme),经研究发现,无论怎样对其进行 PEG CPT。体外药动学研究表明,在37℃,pH7.4的磷酸缓冲液表面永久共价修饰,其酶活性都将完全丧失。此外,经中其半衰期长达40h,在小鼠血浆中其半衰期为6h。而体PEG修饰后,药物分子不易透过某些组织屏障因而很难达内二室模型一级消除动力学研究表明,血浆分布半衰期t到靶组织发挥作用。因此在对某个特定多肽/蛋白药物约为6min,消除半衰期t长达10.2h,为游离CP消除半进行PEG修饰前我们必须对其氨基酸组成空间结构及其衰期的2倍。而一次性静脉注射前药PEC4 kB-CPT875活性特点知之甚详,然后合理设计修饰路线确保药物发挥mg·kg(相当于CrT14mg:kg),可使游离CrT曲线下确切疗效。而类似溶菌酶这样性质的物质则有必要寻找新面积达到10mg·L1·h1,平均驻留时间(MRT)长达189的技术途径解决其活性问题。h。因此,该前药可以在体内缓慢释放出游离药物,并使游离为此,针对溶菌酶实际存在的问题,Iee等精心设计了药物维持在治疗浓度水平较长时间,从而有效杀伤癌细胞。图1所示的 rPEG-Lysozyme前药。经研究发现,该前药可以前药组织分布也得到了明显改善,给药2h后单位重量组织在预期高pH值条件下或大鼠血浆中释放出原溶菌酶,并发内,肿瘤组织中的CT含量显著高于其他各组织,明显表现挥酶活性;另外,该酶活性与PEG修饰分子数密切相关:二为被动靶向作用。所以前药 PEGAOK-B-CPT可以显著降低药元修饰释放酶速度较一元修饰慢,即表现为酶活性较一元修物不良反应并有效发挥抗肿瘤疗效饰低;提示多元修饰可能存在空间位阻效应,使得血浆中的Ⅴ veronese等合成了系列PEG多柔比星( PEG-Dox)前水解酶难以靠近水解位点水解释放出药物分子。药。体外水解试验表明,前药可以缓慢释放出原游离药物,Rubery等以抗糖尿病肽 exendin4和生长激素为研究以GLFG(多肽)为连接臂的前药,在溶酶体酶作用下5h内对象,以双功能试剂 MAL-FMS-OSU为连接臂,合成了两个可释放出30%的游离Dox。体外细胞培养试验表明,各前药PEG多肽/蛋白质前药并对其体内外药动学和药效学性质对Gl6F10细胞株的C0大于2mg:L,游离 Dox ICso为进行了初步研究。结果表明,前药在pH=8.5,T=37℃条件0.4mg·L-1,因此,相对游离Dox各前药的细胞毒性均降下孵育,可缓慢水解释放出原游离药物,其半衰期可达到低了很多。体内试验表明,前药体内组织分布也表现为明显[(8-14)±2]h。经小鼠皮下注射PEG4 o-FMS-exendin4,的肿瘤组织靶向性,并可显著降低蒽环类抗生素在心脏组织其半衰期可延长至(30±2)h,并可以有效降低血糖浓度;而中的药物水平,从而减轻对心脏的毒副作用。给予前药体内给予生长激素前药所产生的效应相当于给予等剂量游PEG3(L)- GFLG-Dox(相当给予游离Dox10mg·kg1)能离生长激素所产生效应的7-8倍够极大延长荷瘤小鼠存活时间。可见,PEC多肽/蛋白质前药在有效发挥原游离药物生PEG-有机小分子前药在国外研究报道较多,其增溶物活性方面较永久键合PEG修饰存在不可比拟的优势。目低毒性、增效作用已是事实,现在也已经有不少相关产前,释放游离药物的方式主要为以下两种:水解和酶解。在进行临床试验。尽管如此,至今PEG有机小分子前药1.2PEG-有机小分子前药仍未见上市,这可能与以下几点有关:①PEG两端只存在两同大分子多肽/蛋白一样,很多有机小分子药物也存在游离羟基载药量低;②给药量大黏稠度高给药困难;③水溶性差、生物利用度低体内循环半衰期短、组织分布不合PEG多分散性致使不同批次合成的前药差别较大,难以控制理及毒副作用大等缺点。因此我们很容易联想到应用PEG质量标准等。所以,众多学者试图合成PEG树枝状聚合物为载体负载小分子药物以此来改善这些药物的药动学和药( PEG dendrimers)来增加载药量,并获得了成功5效学特性。1.3PEG核酸前药目前,PEG主要集中用于在负载抗癌有机小分子药物方经过20多年的深入研究,反义核苷酸技术的潜在治疗面的研究,如紫杉醇、喜树碱、多柔比星等。经PEG修饰作用已得到共识。研究表明核酸基因治疗目标尽管选择性后,其水溶性、体内循环半衰期、不良反应等均得到了极大的高、疗效确切,相对传统意义上的药物治疗有不可比拟的优改善,而且所形成的大分子复合物可因增强渗透和保留(en势9,但由于体内外存在大量核酸酶核酸很容易被降解,hanced permeability and retention effect,EPR)效应,对肿瘤组加上相对分子质量小,易被肾小球滤过而清除,因此如同大织起到被动靶向作用1。分子蛋白一样存在体内循环半衰期短等缺点。此外,核酸自有少数学者试图采用永久键合法负载小分子药物但结身水溶性差,呈负电性很难进入细胞内部发挥作用。因此,果似乎不令人满意。如 mPEGsoo paclitaxel7- carbamates复合如何有效将寡聚脱氧核苷酸( oligodeoxynucleotide,ODN)输物,其活性较游离紫杉醇低3个数量级。多柔比星、安送到靶细胞仍然面临重大挑战。882PEG因其独特物理学和生物学特性通过与核苷酸共价多,而应根据具体情况合理选择加以保护相连后有以下优点:①保护核苷酸免受核酸酶攻击;②增加22连接臂细胞膜通透性;③不影响核苷酸序列配对等。从而再一次在连接臂的选择至关重要:①要保证前药在到达靶细胞前该领域得到关注3021。稳定存在不被或很少降解;②前药到达靶细胞后能够及时释尽管已有较多文献报道, PEG-ODN共价连接复合物具放出游离药物;③到达靶组织器官后,在酶的作用下应当缓有相当的溶解性、稳定性,并同样可以与其互补的DNA或慢持久地释放出药物避免发生血药浓度过高引发的不良反RNA结合而有效发挥其药理活性,但却存在不同程度应。的空间位阻效应。目前已转向核苷酸前药的研究。目前大多采用的是pH敏感型和酶敏感型连接臂。pHJeong等2)以pH敏感的磷酸酯为连接臂合成了PEG-敏感型连接臂可因pH值的变化(一般设计的均为低pH条ODN前药。研究发现该前药在pH74的缓冲液中非常稳件)而触发其水解释放出游离药物进入胞质,如乙烯醚(vnyl定,而在pH4.7的条件下5h即完全水解,这就保证了前药 ethers)、原酸酯( ortho esters)、乙缩醛和腙类等。研究表明,能够在内涵体内及时将ODN释放出来然后扩散到胞浆内大多大分子复合物都是通过胞吞或胞饮作用而进入pH相对发挥作用。然而如前所述,PEG为电中性聚合物,它也同其较低的内涵体和溶酶体内,因此,pH敏感型前药可谓是一种他类似聚合物一样存在缺点—即不能像阳离子聚合物一“通用型”合成方案,只要该类型前药能够到达靶细胞,并进样促进细胞对ωDN的摄取;尽管有研究表明,PEG可以增强人溶酶体内就可有效释放出游离药物而发挥疗效。酶敏感细胞膜对药物的通透性,但这种作用不大。为此, Jeong型连接臂主要是一些多肽类,这些多肽存在某些特定的位等2在 PEG-ODN前药中掺入了一定比例的阳离子融合多点这些特定的位点可以被特定组织内特定的一些酶类水肽( cationic fusogenic peptide)赖氨酸丙氨酸亮氨酸丙解从而释放出游离药物(表1);为此,可以根据具体情况设氨酸(KALA),以形成的聚合电解质络合物胶团( polyelectro-计出更加合理的前药23lyte complex micelles,PCM),见图2。该结构可以有效保护表1酶敏感型连接臂及其相应蛋白水解酶ODN免受核酸酶的降解,同时还可以有效的促进细胞摄Tab1 Example of enzyme sensitive-spacers for some specific取212。MT试验结果表明,低剂量上述复合物对平滑肌细 proteolytic enzymes胞增殖的抑制率就可以达到70%左右Proteolytic enzymesReferencesⅤa- ala or val-cit26Aad cleavable mbasphenylpropionic acid derivatives Plasma esteraseGly-(D)-Phe-Pro-Arg-GPlasmas and aminopeptidase29-30Phro-Val-Gly-Leu-lle-GlyMMP-2 or MMP-931Gly-Gly-Gly or Gly-Cly-Phe-Gly Cysteine teinase or lysosoPolyelectrolyte complex melesHis-Ser-Ser-Lys-Leu-GlnPostale specific antigen( serinePro-Leu-Ghy-Pro-LeuCollagenase图2PEG-ODN复合物与阳离子融合多肽KALA自我组装 Gly-Pro-Leu-Gly-al形成聚合电解质络合物胶团图2.3PEG载体Fig 2 A schematic illustration of the formation of polyelectrolytePEG作为前药载体,对前药的药动学性质起着决定性的complex micelles self-assembled from PEG-ODN conjugate and作用。在人体内,PEG主要以完整的分子形式通过肝脏KALA(PECs>20×103)和肾脏(PEG<30×103)排泄,因此,载体此外,Oish等也采用pH敏感连接臂,合成了类似的相对分子质量的大小对前药血液循环半衰期存在较大影响聚合电解质络合物胶团。但由于上述PEG大分子复合物大30×103以下相对分子质量为载体的前药半衰期相对原游离多只是通过EPR效应作用而增加疗效总的来说其组织药物有所延长;30×103以上并随着相对分子质量增大半衰靶向性还不够强因此有必要连接某种特异靶向性配体分子期相对有很大提高可从原来的几倍延长到几百倍。来进一步增强疗效。目前,已有不少学者在这方面做了大量PEG自身倾向于在肌肉、皮肤、骨骼和肝脏等组织富集工作,其优越性相对非配体靶向制剂来说是显而易见(与分子大小基本无关),因此可以改变药物在体内的组织分布。但与其他小分子不同,由于正常组织血管内皮细胞排列2PEG前药组成紧密,大分子PEG难以像小分子药物透过血管。而在类似PEG前药主要包括PEG载体连接臂和药物分子3个部于肿瘤等病变组织,新生血管丰富,而且血管内皮细胞彼此分连接疏松间隙较大;因此大分子PEG药物可以透过进入病2.1药物分子变组织。PEG药物便可通过被动靶向作用增加药物在病变有些药物分子没有像羟基、羧基、氨基、巯基等活性基组织的分布增强疗效。团,因此,在前药合成之前必须对这些药物进行适当修饰,引此外,PEG作为蛋白药物的修饰物,其相对分子质量及入某些上述活性基团。相反,有些药物则由于活性官能团过修饰的分子数对被修饰药物,尤其是蛋白质药物活性也有较883大影响。采用小相对分子质量PEG修饰蛋白,为尽量减少[3]LEES, GREENWALD R B, MCGUIRE J,n蛋白药物的免疫原性,往往需要用多个小分子PEG来修饰stems employing 1. 6-elimination: releasablecol)conjugates of proteins[J]. Bioconjug Cher蛋白分子,这样所得到的药物往往活性不高。因此,为了尽可能减小蛋白药物免疫原性并保留其原有生物活性,现4] GREENWALD R B. CHOE Y H, CONOVER D,ea. Drug de在多采用高分子PEG修饰。不过,有些被修饰蛋白药物会livery systems based on trimethyl lock lactonization: poly( ethy因分子体积过大而被截留在血管内或组织液内而不能有效ne glycol)prodrugs of amino-containing compounds[ J]. J MedChm,2000,43:475487发挥药效[5] HARRIS J M, CHESS R B. Effect of pegylation on pharmaceuti3存在的相关问题cals[J]. Nat Rev Drug Discou, 2003, 2: 214-2216] DAVIS E F Enzyme polyethylene glycol adducts; modified en-相对其他一些前药载体,PEG有其独特的优势,但并非zymes with unique properties[ J]. Enayme Eng, 1978,4: 169-173完美。目前,大多研究采用的是单甲氧基PEG(mPEC),而[7] REDDY R K, MODI M W, PEDDER S. Use of peginterferon alfa-般商品化mPEG中均不同程度混有PEG二醇(有时超过2a(40 KD)( Pegasys)for the treatment of hepatitis C[J].AduDrug Delivery Rev, 2002, 54: 571-58615%),所以,用这样的mPEG为载体所合成的前药中将含有8] TSUBERY H, MIRONCHIK M. FRIDKIN M,etal. Prolonging the多个目标前药结构以外的混合组分,最终致使不同批次合成action of protein and peptide drugs by a novel approach of reversi-的前药重现性不好,药效也会存在差异。针对上述问题,已ble polyethylene glycol modification[ J]. J Biol Chem, 2004, 279(:7):38118-38124有不少学者做了相关研究,并已经成功得到了应用3),但[9] PASUT G, GUIOtto A VERONESE F M. Protein, peptide and这无疑又增加了生产成本。此外,PEG自身是一个多分散性pride drug PEGylation for therapeutic application[ J]. En合成的高分子聚合物因此进一步增加了上述问题(但相对Op Ther Patents,2004,14(6):859894[10] VERONESE F M, SCHIAVON 0, PASUT G, et al.PEG-doxoru-其他聚合物分散程度小)。bicin conjugates: influence of polymer strcture on drug releasePEG前药主要通过EPR效应增强对病变组织的靶向作in mitro cytotoxicity, biodistnibuticion, and antitumor activity [JBioconjug Chem, 2005, 16(4): 775-784用但靶向性不强,因此非常有必要对其进一步结构修饰以11 DUNCAN R. The dawning era of polymer therapeutics[J.Nat增强其疗效。主要方法是在PEG游离端,通过一个双异官Rev Drug Disco,2003,2:347-360能团与靶组织的特异性配体相连,然后通过受体介导的内吞12】 GREENWALD R B, PENDRI A, BOliKaL D. Highly water solu作用增强疗效。如单克隆抗体、叶酸、转铁蛋白、乳糖、甘露ble taxol derivatives. 7-Polyethylene glycol carbamates and car-borates [J]. J Org Chem, 1995, 60: 331-336糖、胰岛素、表皮生长因子、血球凝集素等。此外,PEG前药13] ZALIPSKY S, GILON C, ZILKHA A. Attachment of drugs to po与适当比例的阳离子聚合物混合形成PCM,也可以增加细胞lyethylene glycols[ J]. Eur Polym J, 1983, 19: 1177-1183对前药的有效摄取(2)。[14] CONOVER C D, GREENWALD R B, PENDRI A, et al. Campto-另外,PEG两端只有两个活性游离羟基,因此其载药量Its conjugatc低(尤其对有机小分子药物)。虽然已有部分PEG树枝状聚col via a glycine linker [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 1998合物合成从而在一定程度上增加了载药量,但相对其合成[151 AKALA EC, PAN G, PAMA M, dendrimer-poly( ethylene glyco)难度及费用来说,还有待进一步改进。conjugates [A]. 2004 Controlled Release Society 31 st Annual[16 SATCHI-FAINAO R. HAILU H, DAVIES J W, et al. PDEPt:管随着科技的进步,各种高通量筛选药物的仪器设备Polymer directed enzyme prodrug therapy IL. HPMA copolymer-及方法不断出现,但总得来看,新药开发难度越来越大,周期b-lactamase and HPMA copolymer- C-Dox as a model combination也越来越长。不过庆幸的是约物制剂学的发展及其研究的(17] SATCHI R, CONNORS T A, DUNCAN R.PDEr: Polymer di深人,使得先前因存在水溶性差或不良反应强或药动学不合rected enzyme prodrug therap- y. I HPMA copolymer-cathepsin B理等情况而又有确切疔效的某些有机小分子药物重新走向and PKI as a model combination [J]. Br J Cancer, 2001, 85l070-1076.临床成为可能。另外,随着后基因组时代的到来,将会有更18]DEV6R. siRNA-based approaches in cancer therapy [J]多活性生物大分子(蛋白,核酸等)用于临床;而这些药物分Cancer Gene Ther, 2006, 13(9): 819-829子真正疗效的发挥有赖于PEG的合理修饰。专家预言“药19] PATIL S D, RHODES D G, BURGESS D I. DNA-based therapeu物输送系统将成为21世纪药物研发主流”,前药作为其中一tics and DNa delivery systems: A comprehensive review submit-种,也必将展现广阔应用前景。但查阅国内相关文献发现在(20] FLOREA B I MEANEY C, JUNGINGER H E,aa. Transfection这一领域(PEG前药)研究报道较少,所以有待作进一步研ficiency and toxicity of polyethylenimine in differentiated Calu-3and nondifferentiated COS-l cell cultures [J]. AAPS Pharm Sc2002,4(3):12REFERENCES[21 JEONG J H, KIM S W, PARK T G Novel intracellular[1 GREENWALD R B, CHOE Y H, MCGUIRE J, et al.Effectivesystem of antisense oligonucleotide by self-assembled hybdrug delivery by PEGylated drug conjugates[ J]. Adw Drug Delitcelles composed of DNA/PEG conjugate and cationic fusRe",2003,55:217-250peptide[ J]. Bioconjug Chem, 2003, 14: 473-479[2] WORKING P K, NEWMAN MS, JOHNSON J, et al. Safety of po- [22] JEONG J H, KIM S W, PARK TG. A new antisense oligonucleotly(ethylene glycol)and poly(ethylene glycol)derivatives[A]de delivery system based on self-assembled ODN-PEG hybrid con-Washington, DC: ACS Books, 1997: 45-57jugate micelles[J]. J Controlled Release,2003,93: 183-191[23]OISHI M, SASAKI S, NAGASAKI Y, et al. pH-Responsive oli-sitive peptide linkers for biological signal- responsive drug releasegodeoxynucleotide ODN )-poly ethylene glycol) conjugatesystems[J]. Peptides, 1998, 19(3): 421425through acid-labile a-thiopropionate linkage: preparation and poly- [32 PARANJPE P V, STEIN S, SINKO P J. Tumor-targeted and acti-ion complex micelle formation[J].Biomacromolecules, 2003,4rated bioconjugates for improved camptothecin delivery[ J].Anti1426-1432Cancer Drugs,2005,16(7):763-77524 MURTHY N, CAMPBELL J, FAUSTO N, et al. Design and syn- [33] JAKOBSEN C M, DENMEADE S R, ISAACS JT, et al.thesis of pH-responsive polymeric carriers that target uptake andsynthesis, and pharmacological evaluation of thapsigarginenhance the intracellular delivery of oligonucleotides[ J3. JCon-logues for targeting apoptosis to prostatic cancer cells[J]trolled Release. 2003. 89: 365-374Chem,2001,44:46964703OLIVIER J C. Drug transport to brain with targeted nanoparticles [34] WINNE K D, ROSEEUW E, PAGNAER J, et al. SuccinylatedJ. Neuro Rx,2005,2:108-119poly[ N-(2-Hydroxyethyl)-L-glutamine] derivatives for drug de-[26] JEFFREY S C, NGUYEN M T, ANDREYKA J B. Dipeptidelivery[ J]. J Bioactive Compatible Polymers, 2004, 19: 439-452ubicin antibody conjugates [J]. Bioorg [35 BAE M, CHO S, SONG J, et aL. Metalloproteas-especific polyMed Chen Le,2006,16:358-362(ethylene glycol)methyl ether-peptide-doxorubicin conjugate for[27 VERONESE F M, SCHIAVON 0, PASUT G, et al. PEG-Doxoru-targeting anticancer drug delivery based on angiogenesis [Jates: influence of polymer structure on drug release, inDrugs Exp Clin Res, 2003, 29(1 ): 15-23cytotoxicity, biodistribution, and antitumor activity[J]. Bio- [36] RAJENDER-REDDY K, MODI M W, PEDDER S. Use of peginterfer-conjug Chem,2005,16:775-784on alfa-2a(40 KD)(Pegasys)for the treatment of hepatitis CLJ]SONG X, SIAHAAN T J. Synthesis and stability study of a modiDrug Delivery Rev, 2002, 54(4): 571-586fied phenyl- propionic acid linker-based esterase- sensitive prodrug [37] BENTLEY M D, HARRIS J, KOZLOWSKI A. Heterobifunctional[J. Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12: 3439-344poly( ethyleneglycol)derivatives and methods for their preparationTANIHARA M SUZUKI Y NISHIMURA Y, et aL. A novel micro-P.CT.US99/23536[P].19991008.bial infection-responsive drug release system[J]. J Pharm Sci, [38] HARRIS J, KOZLOWSKI A. Polyethyleneglycol and related poly-1999,88(5):510514mers monosubstituted with propionic or butanoic acids and func-30] CHAU Y, PADERA R F, DANG N M, et aL. Antitumor efficacy oftional derivatives thereof for biotechnical applications US Pat:pepu5672662[P].199709-30models[J]. Int J Cancer, 2006, 118: 1519-1526(收稿日期:200605-18)[31] TANIHARA M, SUZUKI Y, NISHIMURA Y, et al. Thrombin-sen核苷类抗癌、抗病毒靶向制剂的研究进展刘剑峰,张娜,徐文方(山东大学药学院,济南25012)摘要:目的综述核苷类靶向制剂研究进展。方法在查阅国内外文献的基础上,从靶向制剂(主动靶向、被动靶向、物理化学靶向)3方面进行探讨。结果与结论核苷类靶向制剂市场潜力巨大,有很妤的应用和开发价值。关键词:靶向制剂;脂质体;纳米粒;微球;药质体;受体介导中图分类号:R943文献标识码:A文章编号:1001-2494(2007)12-0885-04靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类子聚合物作为载体,将药物包封或嵌入各类胶体系统,如乳制剂的总称,属于第四代给药系统( drug delivery systern,剂、微球、纳米粒等,注射后能选择性地浓集于肝、脾、肺、淋DDS)。靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统巴组织以及肿瘤细胞并释放药物,从而发挥疗效将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集1.1脂质体超出传统制剂的数倍乃至数百倍治疗效果明显提高。脂质体( liposome)是指将药物包封于类脂质双分子层核苷类抗癌、抗病毒药物是作用于细胞周期的细胞毒类内而形成的微型泡囊。脂质体静脉给药进入体内即被巨噬药物,作用选择性差,毒副作用大是其缺点,将靶向技术用于细胞(主要是肝和脾中的网状内皮细胞)作为外界异物而吞核苷类抗癌、抗病毒药物,可有效增加该类药物的作用选择噬,从而主要分布于肝脏和脾脏。因脂质体是类似生物膜结性,降低毒副作用。目前研究中的核苷类药物靶向制剂包括构的泡囊,具有很好的细胞亲和性和组织。它可长时间的吸被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类。附于靶细胞周围使药物能充分向靶细胞渗透。它也可以融1被动靶向制剂合进入细胞内,经溶酶体消化释放药物,达到药物细胞内靶微粒给药系统具有被动靶向的性能,微粒的大小在向的作用。脂质体作为药物载体有其独特的优势,包括可01-3μm。一般利用脂质类脂质蛋白、可生物降解高分保护药物免受降解、达到靶向部位和减少毒副作用作者简介:刘剑峰男,硕士研究生通讯作者:徐文方,男,教授博士生导师Tel:(0531)88382264