索菲那新的合成

第36卷第5期武汉理工大学学报(交通科学与工程版)Vol. 36 No. 52012年10月Journal of Wuhan University of TechnologyOct. 2012(Transportation Science & Engineering)索菲那新的合成*张毅申永存金晶杨晓婷严罗一(武汉理工大学化工学院武汉430070)摘要:以β:苯乙胺为原料,经酰化生成N苯乙基苯甲酰胺，再与多聚磷酸(PPA)反应生成1-苯基-3,4二氢异喹啉,经还原生成1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,拆分得到(S)-1苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,最后经酰化、酯化得到最终产物索菲那新(1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉2-甲酸-3-(R)-奎宁环酯),反应总收率21. 79%,产物结构由' H-NMR光谱表征.该工艺制备索菲那新的方法简单,原料便宜,后处理容易,适用于工业化生产.关键词:β苯乙胺;索菲那新;手性拆分;多聚磷酸;(S)-1-苯基1,2,3,4-四氢异喹啉中图法分类号:TQ460. 31doi: 10.3963/j. issn. 2095-3844. 2012. 05. 0510引言喹啉(4),经还原剂还原生成1-苯基1,2,3,4-四氢异喹啉(5),通过手性酸拆分得到(S)-1-苯基-索非那新(1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,2,3,4-四氢异喹啉(6),最后与CICOOC2Hs酰2-甲酸-3-(R)-奎宁环酯)是一种泌尿系统解痉化，与(R)-(-)-3-羟基奎宁醇酯化得到最终产物药,它是M(3)受体的选择性拮抗剂,通常用于治索菲那新(8).总合成路线见图1.疗膀胱过度活动综合症.商品名为Vesicare,由日+orca CN PA.Co本山之内公司开发，2004年8月首次在荷兰、德2国、英国、法国及丹麦同步上市. 2004年11月获KBHFDA许可。NOCHsCICoCH NH D酒石酸UNHN.Mealy等[2]设计了索非那新的合成路线，但其中缺乏具体的实验步骤.同时多篇外国专5利[2-51具体地报道了用来以适合药物使用的高纯NaHN、0度制备索非那新及其盐的方法.其中均直接用到了两个重要的药物中间体，即(R)-(-)-3-羟基奎8索菲那新宁醇和(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉.但对图1索菲那新的 合成路线(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成没有介绍,由于本实验中的(R)-(-)-3-羟基奎宁醇是从1仪器与材料市场直接购买,所以本文研究重点在(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成.Bruker Avance 500 DMX核磁共振仪(TMS实验的设计路线:以β-苯乙胺(1)为原料,与为内标,CDCl3为溶剂) ;Agilent 1100 Series液相苯甲酰氯(2)反应生成N-苯乙基苯甲酰胺(3),再色谱仪;Agilent 6890 Series 气相色谱仪;日本分与多聚磷酸(PPA)反应生成1-苯基-3,4-二氢异光株式会社Jasco P1010旋光仪;北京泰克有限收稿日期:2012-05-11张毅(1986- ):男,硕士,主要研究领域为手性药物合成中国煤化工"国家自然科学基金项目(批准号:20972123).国家大学生创新计划项目资助MHCNMHG .1096●武汉理工大学学报(交通科学与工程版)2012年第36卷公司X24型数字显示熔点仪.1,2,3,4-四氢异喹啉(5).异丙醇350 mL和水β苯乙胺购于常州科润达化工科技有限公150 mL.加热到80 C使其溶解.然后加入D-酒石司,(R)-(-)-3-奎宁环醇购于四川成都新恒创药酸33.0 g搅拌1 h,在水浴中冷却至室温,过滤干业有限公司,其他药品及试剂均为市售分析纯或燥得白色固体29.5 g,收率41.5%,[a]= +52°化学纯药品.(c=0. 2,CH2Cl2)(光学纯度99.6% HPLC),1 H-NMR与化合物(5)基本相同.2目标化合物的制备2.5 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四 氢异喹啉-2-甲酸乙.酯的合成2.1 N-苯 乙基苯甲酰胺(3)的合成150mL单口瓶中用50mL二氯甲烷溶解于1000mL的装有机械搅拌、滴液漏斗、尾气3.3 g(S)-1-苯基1,2,3,4-四氢异喹啉,再加1.9 g吸收的三口瓶中加人40 mLF苯乙胺(1)、20.0g碳碳酸钾,冰浴下慢慢滴加CICOOC2Hs,反应4h.酸钠、300mL乙酸乙酯，冰浴下开始慢慢滴加浓缩干溶剂,得灰白色固体,用乙酸乙酯溶解固50 mL苯甲酰氯(2),在1 h内滴完.25 C下反应.体、水洗、饱和Na2CO3溶液洗、水洗、干燥,浓缩得6 h后将反应液倒人300 mL水中,搅拌0.5 h,静4.1g黄色粘稠液体,收率93.28%.[a]S=+199°止分层.有机层用5%HCI溶液洗,5%Na2CO,溶(c=0.8, EtOH). ' H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6):液洗,水洗，干燥,浓缩得固体76.1 g白色固体，6.93~7.19 (9H),6. 21~6.43(1H),3.93~4.36用乙酸乙酯重结晶得70.9 g N-苯乙基苯甲酰胺(3H),3. 19~3.31(1H),2. 93~3.06(1H),2.70~ .(3),收率99%,熔点116~117 C(文献值m, p.2.81(1H),1. 25~1.50(3H).115 ~ 116 'C)[6]. IR ( KBr，cm-1 ): 3285,2.6索菲那新的合成1645.1H-NMR(δ,ppm,CDCI3):8.52(1H),7.34500 mL三口瓶中加入19.0g(R)-(-)-3-奎宁~8.48(10H) ,3.42(2H) ,2.79(2H).环醇200 mL甲苯溶解,在110 C下加人5.2 g2.21-苯基-3,4二氢异喹啉(4)的合成NaH(70%)下反应1h.然后降温至50 C ,将28.0.于150mL的装有机械搅拌、干燥管的三口g(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸乙酯溶瓶中加入47.0 g PPA,搅拌加热到100 C,分批于100mL甲苯慢慢加入三口瓶中，温度继续升加入4.5 g N-苯乙基苯甲酰胺(3),反应体系于到140 C反应8 h左右.浓缩，饱和食盐水洗3140C反应3h后,用饱和碳酸氢钠水溶液调pH次,过滤不溶物，无水Na2SO干燥.过滤浓缩得至8,有油状物析出,分出油状物,油状物活性炭32.7g无色油状液体(91%),加过量浓盐酸室温脱色1h,过滤得淡黄色液体,用乙醇溶解并重结搅拌0.5 h成盐,再用乙腈和乙醚混合溶剂重结晶得2.8 g 1-苯基-3,4-二氢异喹啉(4)，收率.晶得索菲那新盐酸盐28.1 g白色固体(78%)，85%,熔点100 C.1 H-NMR (δ, ppm, CDCl;):211~214 C(文献值m. p.212~214 C的).[a]B=+ 102°(c= 0. 3, EtOH). I H-NMR (8, ppm,7.31~7.82(9H) ,3.62(1H),2.76(1H).2.3 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉{5)的合成DMSO-d;):10.83(1H),7.10~7. 40(9H),6.29于250 mL的单口瓶中加入12.5 g 1-苯基-(1H),4.83~4.96(1H),3.78~3.94(1H),2.73.3,4-二氢异喹啉(4),加入150 mL乙醇,分批加入~3.62(9H),2.19~2. 33(1H),1. 70~2. 135.0g硼氢化钾,0 C反应16 h,反应结束后加10(4H).mL浓盐酸冰浴搅拌1h,再用饱和NaxCO3溶液调pH至中性,浓缩,用150 mL水溶解,100 mL3结果与讨论乙酸乙酯萃取三次,干燥,浓缩得10.7 g 1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5),收率85%,熔点84~86通过酰化、环合、还原、拆分、酰化、酯化六步C. IR(KBr，cm-1):3 285, 1645. 1 H-NMR (δ，反应制备索菲那新.其中考察了H3PO、,P2O, 和ppm,CDCl,):7. 25~7.35<5H) ,7.14(2H),7.03PPA 3种脱水剂在环合反应中的催化效果:(1H),6. 75<(1H),5. 10(1H),3. 20~3.30(1H)，POCI3对设备腐蚀严重.遇水反应剧烈,安全性问3. 00~3. 15(2H) ,2.80~2.90(1H),1. 77(1H).题大;R2O3，H中国煤化工下反应,且2.4 {S)-1-苯基-1,2,3,4四氢异喹啉(6)的制备高温下反应体CNMHG终改进文献于1 000 mL的单口瓶中加入51.8g 1-苯基-[5]的路线,选定PPA作为脱水剂,操作简便、安第5期张毅,等:索菲那新的合成全成本低、适用于工业化生产,且环合收率可达[J].世界临床药物,2006 ,27(2) :55-59.85%.[2] MEALY N,CASTANER J. YM-905 treatment of u-同时找到拆分1-苯基-1,2,3,4-四氢 异喹啉rinary incontinence muscarinic M3 antagonist [J].合适的溶剂配比,使拆分收率达到41.5%,产品Drugs of the Future,1999, 24(8): 871-874.[3] NIDAM T ,PERLMAN N. Processes for optical reso-光学纯度达到99. 6%.lution of 1-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline[P]. US; WO 2005/75474,2008.4结束语[4] INAKOSHI M, ISHII Y. Process for producing solif-enacin or its aslt[P]. JP:WO 2005/ 105795 ,2005.本文主要以苯乙胺和苯甲酰氯为原料通过对[5] INAKOSHI M, ISHII Y. Solifenacin- containing com-不同工艺路线的初步探索研究,改进了环合关键position[P]. JP:WO 2005/087231 ,2006.步骤,并对索非那新制备工艺中酰化、成环、还原[6] EMIL W. Deamination of amines 2- phenylethyl ben-zoate via the nitrosoamide decomposition [J]. Organic等工艺过程做了研究,优化了工艺条件,提供了一Syntheses, 1973(5) :336-341.种简单、产率高、成本低、可工业化生产的索非那[7] RYO N, YASUHIRO Y, KEN I,et al. Synthesis and合成新方法.antimuscarinic properties of q- uinuclidin-3-yl1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 2-carboxylate derivatives as参考文献novel muscarinic receptor antagonistsl [J]. J Med[1]朱华,须媚.膀胱活动过度症治疗药solifenacinChem, 2005 ,48 :6597-6606.Synthesis of SolifenacinZHANG Yi SHEN Yongcun JIN Jin YANG Xiaoting YAN Luoyi(School of Chemical Technology, Wuhan University of Technology, Wuhan 43070 ,China)Abstract: The β phenylethylamine was used as the starting material to synthesize Solifenacin (1-(s)-Phenyl-1, 2，3, 4-tetrahydro isoquinoline-2-carboxylic acid 3-(R)-quinuclidinyl ester) by six steps:acetylation with benzoyl chloride, cyclization with PPA, reduction with KBH4, resolution with D-tar-taric acid ,acylation with ethyl chloroformate and esterification with ( R)-(-)-3-Quinuclidinol. The to-tal yield is 21. 79%,and the structure of solifenacin was identified by 1H-NMR spectroscopy. Themethod of preparation is much easier to perform and work up with cheaper starting materials and suit-able for industrialization.Key words: β phenylethylamine; solifenacin; optical resolution; PPA; (S)-1 phenyl-1,2,3, 4-tetra-hydroisoquinoline中国煤化工MYHCNMHG .