群体药代动力学概述

Chin. Clin pharmacol563Vol 29 No. 8 August 2013( Serial No 166)新药临床试验群体药代动力学概述热点The brief introduction of population pharmacokineticsPopular Topic in Clinical Trial ofNew Drugs张弨,赵荣生2,翟所迪2摘要:本文对群体药代动力学的概念、发展历史、主要研究内容和特点进行概述,单爱莲旨在为读者系统了解群体药代动力学的最新进展,为进一步详细介绍做准备。关键词:群体药代动力学;定量药理学中图分类号:R969.1文献标志码:A(1.北京大学第三医院药剂科,北京100191文章编号:1001-6821(2013)08-0563-042.北京大学治疗药物监测和临床毒理中心,北京1000191;3.北京大学第一医院临床药理Abstract: The general concept, development history, study contents and所,北京100034)characteristics of population pharmacokinetics were introduced in this paper. The aim of this paper was to give readers a basic knowledge aboutZHANG Chao, ZHAO Rong-shengpopulation pharmacokinetics for further understanding of this fieldZHAI SuO -di.Shan Ai-lianKey words: population pharmacokinetics; pharmacokinetic近年来,新药研发成本不断增加,研发周期不断延长,失败率不断(. Department of Pharmacy,phig增加”,与此同时,临味药物治疗与患者的生理、病理等多种因素相关University Third Hospital, Beijing治疗方案常因为没有考虑这些因素而存在诸多问题,使得药物治疗无100191, China; 2. Therapeutic dru法达到最佳效果。尽管我们每年都能获得大量各种药物相关的临床数Monitoring and Clinical Toxicity Cen据,但却未能充分利用这些数据以发现其中的科学规律。因此用新的ter, Peking University, Beijing 100191方法来深入发掘药物临床数据背后的客观规律,形成知识体系,以提高China: 3. Institute of Clinical pharma对药物总体特征的认识并优化临床药物治疗方案格外重要。群体药代cology, Peking University First Hospi-动力学( population pharmacokinetics,PK)应运而生,它是药学与数学tal, Beijing 100034, China)学科之间的边缘科学,近年来获得迅速发展2。目前,群体药代动力学已经形成独立的学科领域和完善的知识体系,在新药研发和优化临床药物治疗方案两方面都起着不可或缺的重要作用。群体药代动力学的概念和发展历史1.1群体药代动力学的提出群体药代动力学是在药物代谢动力学( pharmacokinetics)的基础上提出的。药代动力学描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化规律的一门科学。为了解药物的体内性质,制定给药方案,明确药物的安全性和有收稿日期:2013-07-14效性就必须进行药代动力学的研究。它的基本方法已经渗入到生物修回日期:2013-08-01药剂学、分析化学、临床药理学、药物治疗学等诸多学科领域中,推动基金项目:卫生部临床重点专科建设基金资助项目(56495-04着各个学科的发展。但在不同病人群体中,药物在体内的动态变化作者简介:张弨(1977-),女,博士,副主任药会产生很大差异。经典药代动力学研究用个体全息法,着眼于个体师,主要从事群体药代动力学和临床对象,试验设计是为了得到药学工中国煤化工羊细数据,用全通信作者:单爱莲,编审程采血,即血样数据涵盖吸收CNMH程,通常11Tel:(010)8280244614个血样点。但从临床治疗享化理子专,密集采血相对E-mail. alssall 296@ 126. co困难,尤其是在重病患者、儿童及老年人群中,传统频繁取血、严格取564中国临床药理学杂志第29卷第8期2013年8月(总第166期样时间的药代动力学研究非常困难。另一方面,经典算临床试验数据中的群体参数。随着群体药代动力药代动力学研究以个体为单位,求每一个体的药代动学的发展,相继提岀稀疏数据模型和估算药代动力学力学参数的平均值和标准偏差,若个体差异较大的情参数的变异。最初的群体药代动力学模型首先大量况下,个体的药代动力学参数对整体结果影响较大,使用于治疗药物监测(TM)的临床数据,用稀疏数据得最终结果产生很大偏倚。研究样本量较小,单个样本到药代动力学的典型参数和变异值。上个世纪80在总体样本中所占的权重较大,个体的偏差对结果造90年代,该方法逐步将TDM数据模型与 Bayesian回成的影响不能轻易消除。因此,为了描述各个受试者归方法结合,估算个体药代动力学参数以及优化个体参数的离散程度与分布情况,确定能够代表特定群体给药方案的药代动力学特征,以及研究相关因素对药代动力学1982年在 Journal of Pharmacokinetics and Biop的影响,就必须提出新的方法来进行药代动力学研究。 pharmaceutics杂志,首次提出群体药代动力学(定量药1.2群体药代动力学的定义理学)定义,即“应用模型进行分析复杂药代动力学和群体药代动力学广义通常指定量药理学(phar-生物药剂学特征的科学”6。此后,群体药代动力学macometries,PM),是用数学和统计学方法探讨、描述在药物研发和药物治疗中的作用逐渐被认识,越来越和预测药物在特定群体的药代动力学、药效学以及生广泛的得到认可和接受。物标识物-效应关系的行为特征的一门科学3。群模型仿真的应用是另一个促进群体药代动力学发体药代动力学是基于模型( modeling)和仿真( simula-展的因素。模型仿真早在1971年 Maxwell等提出in)研究药物与机体作用的全新方法,将药代动力但直到1998年Hale等才真正将模型仿真技术用于学药效学模型与统计学模型相结合,研究确定剂量临床试验模型数据的检验。这一应用极大地推动了群方案下药物在特定群体中的药代动力学/药效学的特体药代动力学的发展。同年,美国食品和药品监督管理征以及变异性的大小,定量的研究特定群体中药物浓局(FDA)表现出对此技术的极大兴趣,认为模型仿真度/效应的影响因素431。是进行临床试验设计的非常有用的工具,并将其用于评这里的“群体”是指根据研究目的所确定的研究价不同试验设计的优劣”。自此模型仿真被广泛用于对象总体。由于研究对象的健康状况、生理特征、营各期临床试验,进一步促进群体药代动力学的发展。养状况、遗传等方面都存在差异,不同研究对象对于群体药代动力学的快速发展使FDA和欧洲药品同一·药物的体内处置过程可能存在较大的差异。群监督管理局(EMEA)相继出台指南将该方法用于药物体药代动力学研究是针对某一特定群体来探讨和预研发"。1998年FDA药品评价中心的《儿童药代测药物在该群体中的体内处置特征。影响药物体内动力学研究指南》中提出除了进行传统的药代动力学药代动力学、药效学的因素,例如年龄、体重、基因型、研究外,还应进行群体药代动力学研究2。1999年性别、疾病状态、药物-药物相互作用等,在群体药代该机构提出的《肝功能不全患者药代动力学研究指动力学研究中称为“协变量( covariate)”。协变量的南》中也提到相关问题。同年,FDA颁布了《药物集合可以看作是不同的“亚群体”,例如性别对药物的硏发中群体药代动力学研究指南》,明确提岀新药硏药代动力学行为产生影响,则男性和女性就分别作为发中如何进行群体药代动力学研究以及报告的具体该群体中的亚群体。多个协变量叠加的“亚群体”,实内容"。2000年,人用药品注册技术规定国际协调际上就接近个体,即个体是多个特定协变量叠加的会议(ICH)推荐在儿童患者药物临床研究中应进行“亚群体”。例如一个体重60kg,年龄40岁的群体药代动力学研究。目前在美国和欧洲,群体药代CYP2C19慢代谢的男性个体就是体重、年龄、基因型动力学研究已经成为药物研发必不可少的关键环节。和性别4个协变量叠加的“亚群体”。协变量越多、越同时该方法也广泛应用于临床药物治疗的各个方面,具体,就越接近真实的个体,因此,群体药代动力学可发挥着非常重要的作用以用于优化个体化给药方案。个体化给药方案是充2群体药代动力学的研究内容分了解个体的这些协变量对药代动力学/药效学的影2.1明确和预测药物在特定群体的药代动力学和药响,根据群体药代动力学特征以优化药物治疗方案,效学行为典型中国煤化工达到最佳药效和减少不良反应的目的。研究目标1.3群体药代动力学的发展历史CNMHG和药效学的总体特征,通常用典里思不衣小,你群体参数(pop1977年美国 Sheiner教授首次提岀用群体模型估 lation parameter)或者群体典型值( population typicalChin. Clin pharmacol565Vol 29 No. 8 August 2013( Serial No 166)value)。群体典型值表征目标群体的整体特征,用于表此外,群体药代动力学可以对不同试验方案设计述整个群体的平均状态或者群体典型患者的特征进行模型仿真,模拟临床试验;可以明确药代动力学/药2.2定量相关因素(协变量)对群体药代动力学和药效学变异性,优化给药方案;通过群体模型进行试验方效学的影响案的设计和剂量选择;研究药物-药物/食物相互作用协变量是指对药代动力学和药效学产生影响的分析药物相互作用的机理;可以进行种属间外推;可以因素,包括生理因素(例如年龄、性别、种族、基因型、明确不同种属间的差异大小;充分发掘药物硏发中各期体重、体表面积、胖瘦等),病理因素(例如疾病状态、临床试验的药代动力学/药效学科学规律。并发症、肝肾功能状况等),药物-药物相互作用和药物一食物相互作用,以及其他因素(昼夜节律等)。协参考文献变量可以指证个体与群体的差别,个体是多个“亚群1 Dimasi JA. Risks in new drug development: approval success体”叠加的结果,而不同“亚群体”是不同协变量的集for investigational drugs[ J. Clin Pharmacol Ther, 2001: 69: 29合。因此,定量研究协变量对群体药代动力学和药效211k0,Rd,rkc,wa. Optimizing the science of d学的影响可以将研究从群体水平深人到个体水平,预levelopment opportunities for better candidate selection and accelerated测个体的药代动力学和药效学行为特征aluation in humans[J. Pharm Res, 2000: 17: 1335-13442.3估算药代动力学和药效学参数的随机变异[3 Ene L. Ette and Paul J. William. Pharmacometrics: The群体药代动力学中的随机变异包括个体间变异quantitative of pharmacology[ M].JohnSons Ltd. us( inter-individual variability, IIV oxt between-subjectvariability,BsV)、周期间变异( inter- occasion variaha4]EeE, William PJ, Fadiman E,ta. The process of knowleddiscovery from large pharmacokinetic data sets[J]. J Clin Pharmai!y,OV或者 between- occasion variability,BOV)和个l,2001;41:25-34体内变异(inra- individual variability)或称残差变异5ue. Statistical graphics in pharmacokinetics and pharmacody( residual variability),与随机因素相关。这类因素确namics: a tutorial[ J]. Ann Pharmacother, 1998; 32: 818-828[6 Benet LZ, Rowland M. Pharmacometrics: a new jounal section[ J]定存在,但却未知和无法测量。个体间变异是指不同J Pharmacokinet Biopharm 1982; 10: 349-350个体间的差异,协变量是导致个体间变异的主要来71 Maxwell C, Homenet JG, Joyce CR,eat, Instant experience in源。周期间变异是指同一个体在不同试验周期中的差clinical trials a novel aid in teaching by simulationClin异,与试验设计相关。残差变异或者个体内变异是指Pharmacol,1971;l1:323-331同一个体在不同时间或者重复试验时依然存在的差[8 Hale MD, Nichols AJ, Bullingham RE, et al. The pharmacokineticpharmacodynamic relationship for mycophenolate mofetil in rena异,与测定误差、模型偏倚或者剂量误差等相关。在群ransplantation[ J]. Clin Pharmacol Ther, 1998; 64: 672-683体药代动力学中,所有变异都用百分数(%)表示。kinetics in2.4发掘隐藏在临床数据中的科学规律ug development in light of the Food and Drug Administration s药物研发和临床应用过程中会产生大量的数据传统药代动力学方法从中获得的知识有限。基于大量临床数据的群体药代动力学、药效学模型,统计学[10) US Food and Drug Administration. Department of Health and Hu模型,图形等方法的应用,可以充分发掘隐藏在临床[eb/Ol].http://ishare.iasksinacomcn/f/6501662.html数据中的科学规律,为药物研发和药物治疗的决策提1999-10-15供理论依据3群体药代动力学的优势populationpharmacokineticanalysesEb/oL].http://wenkubaidu. com/view/7072631452d380eb62946dl a. html. 2007-06与传统药代动力学相比,群体药代动力学的应用更加广泛,其数据类型可以是富集数据,也可以是稀疏12] US Food and Drug Administration Guidance for industry gener数据,适用于治疗药物监测数据,以及临床难以采样的onsiderations for pediatric pharmacokinetic studies for drugs and bi特殊患者,包括儿童、孕妇、肿瘤患者等。稀疏数据同样logicalproducts[Eb/oL].http://www.docin.com/p-可以作为有效信息纳入到药物研究中,提供药物的相关信息。另一方面,群体药代动力学可以进行多个临床试[13 US Food中国煤化工 kinetics in patient验数据的集合研究,将样本量有限的多个不同试验设计CNMHGData Analysis, and的临床数据进行集合分析,获得更为丰富的信息与知识。