表雄酮的合成

2013年第8期广东化工第40卷总第250期www.gdchem.com. 25.表雄酮的合成张志花，倪珊梅，顾庆美(华南农业大学理学院，广东广州510642)摘要]表雄酮是激素类药物中的重要中间体。本研究以华南地区丰富的剑麻皂素为起始原料，经乙酰基保护、开环、氧化、水解、消除得到单烯醇酮醋酸酯，然后经肟化、Bechmann 重排和水解得到表雄甾酮，整个研究采用类似-锅法得到目 标产物，收率高。[关键词]剑麻皂素: 类似一 -锅法: 单烯醇酮醋酸酯:表雄酮[中图分类号]0629.23[文献标识码]A[文章编号1]1007-1865(2013)08 0025-02The Synthesis of 3β-Acetoxy-5a- androstan-17-oneZhang Zhihua, Ni Shanmei, Gu Qingmei(College of Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China)Abstract: 3β-Acetoxy-5a-androstan- 17-one is an important intermediate in the hormone drugs. This paper was to use the tigogenin as the raw material to gainsingle enol ketone acetate by acetyl protection, ring-opening, oxidation, hydrolysis and elimination reaction, and then to further get 3β-Acetoxy -5a-androstan- 17-onethrough oximation, Bechmann rearrengement and hydrolysis. The whole research utilized the similar one-pot reaction method to obtain our final preparation with ahigh yield.Keywords: Tigogenin; similar one pot reaction; Single enol ketone acetate; B-Actoxy-5a-androstan- 17-one; Epiandrosterone甾体是广泛存在于自然界中的天然化学组分，它广泛存.大量白色固体析出，抽滤，用稀盐酸，水洗涤多次，至固体无吡在动植物体内，并具有良好的生物活性中。甾体激素的合成啶的味道，抽滤，烘干，得固体10.84g,产率为98.5%。和应用，是上个世纪医药工业最引人注目的两大成果之一。1.2.2单烯醇酮醋酸酯(5)的合成剑麻是热带作物，原产于墨西哥，中国于1901年首次引进2i。2006年我国剑麻产量跃居世界第二位回。我国华南地区有大面积种植剑麻，在剑麻叶片抽取纤维后的叶汁中含有具甾体骨架的成分剑麻皂素。利用资源丰富的剑麻皂素合成关键的中间体单烯醇scHCh,SCH.COOH酮醋酸酯和表雄酮4，再通过单烯醇酮醋酸酯和表雄酮合成其他甾体化合物将具有很好的医药发展前景。关于剑麻皂素合成表雄酮的报道很少，经过Scifinder查阅，仅有2007年M.I.Merlani5和2009年Shelar Ashok Ranganath Medicinal(IN)申请的国际专利间，其反应过程均采用醋酐体系的一锅法，即剑麻皂素在醋酐中乙酰化，高温下加入TiCI开环，用乙酸钠调节pH后，CrO3的水溶液氧化，加入异丙醇处理，除去溶剂在水中析出目标。方法存在醋酐使用量大、设备腐蚀严重、高温加入TiCI4危险、后处理困难的缺陷。本研究组以剑麻皂素为起始原料，经乙酰基保护(图- -)得到图2单烯醇酮醋酸酯的合成纯品2，该纯品再经类似一-锅法，即:开环、氧化、水解、消除Fig.2 Synthesis of B-Acetoxy-5a-androstan-17-one得到单烯醇酮醋酸酯粗品(图二)反应过程中，各步反应仅做简单在干燥的单口圆底烧瓶中，加入化合物2 (10.00 g，0.0218的后处理，不经提纯，直接进入下步反应。单烯醇酮醋酸酯粗品mol),二氯甲烷150 mL,常温搅拌,氮气保护下滴加TiCl4 (1.2 mL,经结晶提纯后，再经类似一锅法， 即:肟化、Bechmann 重排和水0.011 mol),随后升温至回流反应，TLC跟踪至原料点消失，反应解得到表雄甾酮粗品(如图三)。最后，表雄甾酮粗品经结晶获得结束。将反应液倒入250 mL冰水混合物中，抽滤，液体分液，水洗，旋干，得到开环，乙酰基保护的粗品3.1实验部分将粗品3在干燥的单口圆底烧瓶中用冰醋酸溶解，搅拌下分1.1 仪器与试剂批加入CrO32.7g，室温下反应3h后，将反应液倒入冰水中，乙X-4 数显型显微镜熔点测定仪(温度计未校正)酸乙酯提取分层后，有机相用3 %的氢氧化钠水溶液洗涤至pH=7AVA7AR360-FT傅立叶红外光谱仪(KBr压片), Bruker AV核磁共左右，分液，无水硫酸钠干燥，真空旋干得到液体氧化产品化合振仪(TMS为内标)，所用试剂未经说明，均为市售分析纯。物41.2实验方法化合物4在干燥的单口圆底烧瓶中用150 mL乙醇溶解，加1.2.1 3β-乙酰氧基_5a- 孕备-16-烯-20-酮(2)的合成入3 g碳酸钾，50 C下反应2 h后，冷却抽滤，滤液真空旋用二氯甲烷溶解，水洗，分液，得到的有机相用稀盐酸洗至中性,K洗、分液，无水硫酸钠干燥，旋干得到消除产物化合物5粗品。R:AcgOCDMAP用石油醚:乙酸乙酯=4:1结晶得到固体单烯醇酮醋酸酯纯品SPyidine6.33g，. 总产率为85.76 %。1.2.3 表雄酮(9)的合成Ac在干燥的单口圆底烧瓶中,加入单烯醇酮醋酸酯(8.14 g, 0.015mol)，无水乙醇100 mL溶解，盐酸羟胺(2.085 g, 0.03 mol)， 吡图13β-乙酰氧基-5a-孕 甾-16-烯-20-酮(2)的合成啶10mL,磁力搅拌下升温至回流，TLC跟踪至反应原料点消失。反应液旋干，得到肟化产品6。Fig.1 Synthesis of 3β- Acetoxy- 5a-Pregn -16 - En-20 - One (2)在干燥的单口圆底烧瓶中将粗品6用50mL吡啶溶解，在冰在干燥的单口圆底烧瓶中，加入化合物1剑麻皂素(10.00 g,谷下，向其中缓慢滴加POCl3(1.65 g), 冰浴下继续反应1 h后，0.024 mol)，用200 mL吡啶溶解，再依次加入磁子、1 g DMAP、然后缓慢升温至70 C，维持该温度反应1.5h后，冷却到室温，醋酐(7.35g，0.072 mol),磁力搅拌下，连接回流冷凝管，升温至浓缩，抽滤，中国煤化工烘干，得固体粗45 C。TLC跟踪至反应结束。后处理:将反应液倒入冰水浴中，YHCNMH G[收稿日期] 2013-03-10[作者简介] :张志花(1987-), 女，湖南衡阳人，在读硕士生，主要从事药物合成、设计与应用研究。广东化工2013年第8期www.gdchem.com第40卷总第250期在干燥的单口圆底烧瓶中加入粗品7, EtOH(100 mL)，加入IR (KBr)v: 3442.22cm"l 为样品中水分的吸收峰; 2970.31 cm'KOH(0.84g),升温至回流，反应过夜。浓缩去除大部分乙醇得到为甲基的不对称伸缩振动，2916.79 cm:!为甲基的对称伸缩振动;水解和脱乙酰化产物8,然后用5%的稀硫酸调节pH至4~5左右，2936.23 cmi为亚甲基的不对称伸缩振动，2857.01 cm为亚甲基冷却，析出固体，抽滤、水洗、干燥，得到表雄酮9，将粗品用的对称伸缩振动; 1728.86 cmi'为酯键中的羰基伸缩振动，1664.56活性炭脱色，冷却重结晶得到纯品3.73g，产率为85.64%。cm'为羰基伸缩振动; 1656.43 cm:'位C=C的伸缩振动，1453.73m'，1369.36cm:'为甲基的不对称弯曲振动和对称弯曲振动;1263.91 cm为C-O-C键的伸缩振动。R:NH2OHHCI2.3表雄酮(9)的合成在Bechmann重排反应中，用三氯氧磷做催化剂、吡啶做溶SCH,CH.OH :剂，比用硫酸、五氯化磷凹]等反应效果好，后处理过程中直接析出固体，得到最终的目标产物，操作简单易行，收率为85.64 %。表雄酮分子式为: C1gH3oOz， 分子量为: 290.22， m.p.172-174 C| yH;,'H NMR (CDCl，400MHz)δ: 3.54 -3.61 (m, 1H), 2.38~2.45RPOCIyR:KOH(q， J=8.86， 18.86， 1H)， 2.06 (m， 1H)， 0.84(s, 3H)， 0.81 (s，S:PyridineS:CH,CH2OHH)。oreHoO个IR (KBr) v; 3470.87 cm'为羟基的伸缩振动; 2974.93 cmi !为.甲基的不对称伸缩振动，2890.80 cm'为甲基的对称伸缩振动;2930.25 cm'为亚甲基的不对称伸缩振动，2883.7 cm'为亚甲基的R.HISO4对称伸缩振动; 1729.49 cm'为羰基的伸缩振动; 1374.43 cm'力s:CH.CH.OHC-H的对称弯曲振动; 1047.41 cm'为C-O键的伸缩振动。HC3结论各步化合物经熔点、 IR、 HNMR等分析手段，验证结构符图3表雄酮的合成合及纯度高。Fig.3 Synthesis of Epiandrosterone(1)化合物 2的合成，采用吡啶做溶剂，反应对设备腐蚀少,后处理简单，产率94.50 %2结果与讨论(2)化合物5 的合成，采用类似一-锅法， 各步反应仅做简单的2.1 3β-乙酰氧基-5a_孕甾-16-烯-20-酮(2)的合成后处理，不经提纯，进入下步反应。反应条件温和、安全性高。Merlani 等报道可用醋酐做溶剂反应进行乙酰化，反应对设备在合适的碱和反应温度下，选择性水解、消除，缩短反应过程，腐蚀严重，产率低;本研究用吡啶做溶剂，后处理在冰水浴中析总产率高达85.76%。经过尝试，最终选用三氯氧磷做催化剂出，结晶得纯品，方法简单易行，产率高达98.5%。(3)化合物 9的合成，3B- 乙酰氧基-5a-孕甾- 16-烯-20-酮，分子式为:C2gH46O4，分子吡啶做溶剂进行Bechmann 重排，后处理容易，副产物少，产率量: 458.67, m.p: 199-200C.高。H NMR (CDCl3, 600MHz, ppm) δ: 4.679 (m, 1H),4.381-4.394(m，1H)， 3.461(d, 2H), 3.370(t， 1H), 2.016(s, 3H), 0.965(d,参考文献3H)，0.792(s, 3H)，0.781(s， 3H)， 0.759(s， 3H)。IR (KBr) v: 3446.68cm1为样品中水分的吸收峰; 2942.97 cm'[1]周维善，庄治平.甾体化学进展[M].北京:科学出版社，2002.为甲基不对称伸缩振动:2922.98cm'为亚甲基不对称伸缩振动:[2]习金根，吴浩，梁敏枝.不同的磷水平对剑麻根系和植株生长的影响2867.78 cm-'为亚甲基的对称伸缩振动; 1736.53 cm'为乙酰化之[J]. 广东农业科学，200911): 82-85后C=0伸缩振动: 1457.49 cm'为甲基亚甲基弯曲振动; 1253.26[3]彭飞荣，黄富字，覃婵.经济危机对广西农垦剑麻产业的影响及对策探cmi'， 1241.32 cm两个峰为酯键上的C0-C伸缩振动，证明结构讨[].广西热带农业，2009(5): 62-64.[4]韩广甸，马兆扬，我国利用剑麻皂素合成甾体药物的研究进展[D].中国中有酯键; 1051.33 cm'为醚键CO-C不对称伸缩振动。医药工业杂志，2002， 33(9): 459-464.2.2单烯醇酮醋酸酯(5)的合成Merlani 等道问采用一锅法，乙酸酐做溶剂，TiCI4 开环后用乙[5]Merlani MI, Sh LA, MenshovaNI, et al. Synthesis of 5-androstan-3,酸钠中和，CrO3 的水溶液氧化。反应过程复杂，同时存在醋酐使17-diol from Tigogenin[J]. Chemistry of Natural Compounds, 2007， 43(1):用量大、设备腐蚀严重、高温加入TiC4危险、后处理困难的缺陷。[6]Shelar Ashok Ranganath Medicinal(IN). Applications of Benzoic acid本研究用二氯甲烷做溶剂，常温氮气保护下加入TiCl4，后处理直Hydrazones Synthesized on Basis of Steroidal tigohenin[P] 专利号:接在冰水浴中析出，实验操作简单且安全性能高，随后在适当的wo2009144738(A1).温度条件下采用碳酸钾进行选择性水解、消除得到目标产物单烯[7]Frank HT, GrosseP P, ElmerJL, et al. Steroidal hormone intermediates醇酮醋酸酯(5),总产率高达85.76 %。。and their Preparation[P]. USP2335616， 1943， 30单烯醇 酮醋酸酯，分子式: C23H34O3， 分子量为: 338.25, .mp.159-161 C'H NMR (CDC],，400MHz， ppm) 8: 6.67-6.68 (q，J=1.84,(本文文献格式:张志花，倪珊梅,顾庆美.表雄酮的合成[J].广3.28，1H)， 4.68(m， 1H)，2.25(s, 3H)，2.01(s， 3H), 0.87(s,东化工，2013, 40(8): 25-26)3H)，0.85 (s, 3H)。(上接第31页)2结果和讨论究，2006，14(6); 377.此拆分方法，所得S构型的精品纯度可达99.5 %，收率可以[4]冯洪珍,孟昭力,王如斌，等.手性药物拆分的几种方法及研究进展[].「达到42 %。本方法操作简单，周期短，可重现性良好，所用精制[5]Hashimoto K, Okaichi y, Nomi D，et al. A practical synthesis of溶剂还可回收套用。目前已经成功实现了产业化生产。R异构体(S)-(-)-nadifloxacin: novel acid-catalyzed racemization of tetrahydroquinaldine含量非常小，在后续那氟沙星合成中，R异构体含量会逐渐减小，最终S-那氟沙星成品中R型异构体完全控制在0.1 %以下。可以[6]Sluka J，Radl s, Sova M. Method of producing 3-carboxy methyl-5-有效地保证由其制备的制剂产品的安全性和有效性。(2-methylcinnamyl) idene rhodanine[]. cs 275290. 1992-02-19.[7]Ishikawa H，Tabusa F，Miyamoto H，etal. Studies on antibacterialagents. I. synthesis of substituted 6, 7-dihydro-1-oxo- lH, 5H-benzo[i, j]-quinol[]Jacobs M R，Appelbaum P C. Nadifloxacin: A quinolone for topical中国煤化工7(8) 45.treatment of skin infections and potential for systemic use of its active isomer,(本文文献格式:WCK 771[]. Expert Opin Pharmacother, 2006， 7(14): 1957.四氢喹啉的拆分方TMYHCNMH G8甲基1.2.3.4[2]冯连顺，刘明亮，国外医药(抗生素分册)[].1994， 15(2): 115.8): 31)[3]赵文镜，曹玉峰，罗永慧，等.那氟沙星的合成[D].江苏药学与临床研