头孢吡普的合成进展

第35卷第4期河北化工Vol.35 , No.42012年4月HEBEI HUAGONGApr.2012头孢吡普的合成进展李晓康,吴沙沙,张勇(河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄050018)摘要:头孢吡普为广 谱头孢菌素类抗生素,其抗菌谱包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素金葡球菌(VR-SA)等,应用前景广阔,属于“第五代”头孢菌素类抗生素。介绍了其合成方法。关键词:头孢菌素;头孢吡普;合成路线中图分类号:R 978.1'1;R 914.5文献标识码: A文章编号: 1003- -5095<2012)04-0017-03Progress on the Synthesis of CeftobiproleLI Xiao-kang, WU Sha-sha, ZHANG Yong(College of Chemical Engineering, Hebei University of Science & Technology,Shijiazhuang 050018,China)Abstract: Ceftobiprole is a broad spectrum cephalosporine antibiotic with activity against methillin-resistant Staphylo-coccus aureus (MRSA) and Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA), and has an extremely extensive appli-cation prospect in the market, so it has been considered as a mumber of the fifth-generation cephalosporine antibiotic.Tointroduce its synthetic routes.Key words:cephalosporine; ceftobiprole; synthetic route头孢吡普(Ceftobiprole,1)化学名称为(6R,孢菌素类抗生素,其抗菌谱包括耐甲氧西林金葡菌7R)-7-{ [(22)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-(MRSA)和耐万古霉素金葡球菌(VRSA)等,是目前基)-2-(羟亚胺基)乙酰基]氨基}-8-氧唯一对MRSA和VRSA有效的头孢菌素类抗生素,代- -3-{(E)-[(3'R)-2-氧代-(1,3'-二吡咯烷基)- 3-亚其应用前景广阔,被看作“第五代”头孢菌素类抗生基]甲基}5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧素的一员2。酸,是由瑞士巴塞利亚制药公司(BasileaPharma-1在结构上由7-氨基头孢烷酸(7-ACA),经7-ceutica)和强生公司(Johnson & Johnson)共同研发位氨基改造成(2Z)- -2-(5- 氨基-1,2,4-噻二唑-3-的新型头孢类抗生素。BasileaPharmaceutica申请基)-2-(羟亚胺基)乙酰氨基;3-位乙酰氧基甲基改的头孢吡普注射剂2008年先后在加拿大、瑞士获造成(3'R)-2-氧代-(1,3'-二吡咯烷基)- 3-乙烯基。准上市(商品名分别为Zeftra田、Zevtera@),可用于因此,其合成即围绕这两点展开,区别在于改造的治疗复杂性皮肤及皮肤软组织感染。1为广谱头先后顺序,合成路线见附图。os ,OMer oM，OMe_ SOCl;: MeOH、H2NOH-HC1日H2N-H2O/MeOHEtN: THF中国煤化工收稿日期: 2012-02-08MHCNMHG作者简介:李晓康(1991-) ,男,本科生,专业方向为制药工程。通讯作者简介;张勇(1972-),男 ,副教授,专业方向为药物化学,E-mail:zhangyong@hebust.edu.cno●18●河北化工Hebei Chemical Industry第35卷NoOH;EOH~OC的BaN;MeCN ,Me.N).CH-NH Ph.CHN(10)MF,NH2NHC0OHHCHOiEySiH「TFACooHBO、H;PdCNOH:H,O”IFABu (| EySH” NBS20TPA: EySiHNeOHCOOH=o NH.OHK;CO22TFAtBuOKBocHNCO.CHPhrCO2CHPh2NaOHCOyCHPzH2Co.CHPI2mCPBACO.CHPh236附图头孢吡普的合成路线1合 成路线1(先进行7-位氨基的改造)甲基亚胺基)乙酰胺]-3- (羟甲基)-3-头孢烯-4-羧.1 母核的改造10.41酸二苯甲酯(12)。12在2,2,6,6-四甲 基哌啶氧化物用DMF作溶剂,头孢母核7-氨基- -3-(羟基甲(TEMPO)或MnO2作用下羟甲基被氧化成醛基生成基)- 3-头孢烯-4-羧酸(9)与活性硫酯(8)在四甲基13。13 与季剑中国煤化工下发生Wittig胍存在下缩合,在头孢母核的7-位接上取代酰基,反应,在头孢YHCN M H G基乙烯基取然后在二氯甲烷中用二苯基重氮甲烷(10)处理得代基,然后在三乙基硅烷和三氟乙酸作用下脱去保到7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)- 2(2)-(三苯护基生成1。第4期李晓康,等:头孢吡普的合成进展1.2 侧链的合成14.5)2.2 侧链的合成4)活性硫酯(8)是以2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑- 3-以4-氯J酰氯(20)为起始原料,在NBS作用下基)2(Z)-甲氧基亚胺基乙酸(2)为起始原料,与氯发生a -溴代生成2-溴-4-氯丁酰氯(21),21与Boc化亚砜反应生成酰氯后和甲醇成酯得化合物3。3保护的(R)-3-氨基吡咯烷(23)在碱性条件下成环生与盐酸羟胺在甲醇水溶液中加热回流得4,4和三苯成24。24在三氟醋酸和三乙基硅烷条件下脱去保基氯甲烷反应生成5,5在氢氧化钠的醇溶液中水解护基生成25。25与氯甲酸烯丙酯(26)在K2CO催化生成化合物6。6和二硫化合物(7)在乙腈中用亚磷下生成二吡咯烷化合物(27)。另外,化合物27也可酸三乙酯处理即可得到活性硫酯(8)。由3-(R)-氨基吡咯烷-1-羧酸烯丙酸酯(36)和2-季鳞盐(19)是以2,4-二溴丁酰溴(14)溴-4-氯丁酰氯(21)在NaOH碱性催化下成环得和(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(15)为原料,在碱性到。在二氯甲烷中,化合物27用三苯基膦处理即可条件下环合生成二吡咯烷化合物(16),16用三苯基得到季鳞盐(28)。膦处理得季鳞盐(17)。使用Pd/C作催化剂,在H2参考文献条件下17脱苄基,再与Boc酸酐(18)反应生成19。[1]崔玉彬，蒋晓磊,曹胜华.在研广“谱头孢菌素类抗生素的新进展[J].1.3 母核的合成回中国抗生素杂志, 2010, 35(12): 881 889.母核(9)是由7-氨基头孢烷酸(7-ACA,11)在[2] 张春英,胡海峰.新型抗耐甲氧西林金葡菌抗生素研究进展[]世碱性条件下水解得到。界临床药物, 2011, 32(9): 548 -51.[3] Hebeisen P, Hilpert H, Humm R. New process for the preparation of2合 成路线2(先进行3-位改造)vinyl-yprrolidinone cephalosporine derivatives [P].WO:200190111,2.1母核的改造782001-11-29.季鳞盐(28)与头孢母核(29)在叔丁醇钾催化[4] Wagman A s, Moser H E.Carbacepaem beta-lactam antibiotics[P].W0:2010/030810,2010- 03-18.下发生Wittig反应,在头孢的3-位接上取代二吡咯[5] Rogers-Evans M. Preparation of N- proteted-prroline-lactam烷基团,生成3-头孢烯化合物(30) ,再在二氯甲烷substituted phosphonium salts [PI.WO:2002/014332,2002- 02 -21.中用三氟乙酸脱去保护基,得7-氨基头孢化合物[6]汪洪湖一种制备头孢呋辛酸的方法[PI.CN:102093909(31)。31与活性硫酯(8)在DMF中进行缩合反应得2011-01-27.到7-乙酰氨基衍生物(32) ,32经处理脱去烯丙氧甲[7] Angehm P, Hebeisen P, Heinze krauss I, et al. Vivyl ProlinecepaloporinsIP.US:5981519, 199-11-9.酰基和三苯甲基后得到1。[8] Paul S, Georg T. Process for producing cephalosporin derivatives(PI.季鐒盐(28)也可以和(2R,6R,7R)-7-(叔丁氧甲US:6384214,2002- -5-7.酰氨基) -3-甲酰-2-头孢烯-4羧酸二苯甲酯(33)发[9] Ghetti P, Hebeisen P, Heubes M. New crystal polymorphs of cefobi-生缩合反应得2-头孢烯化合物34。34在二氯甲烷prole(P].WO:2010/072672. 2010-07-01.中用三苯氧磷和间氯过氧苯甲酸处理,发生硫原子的氧化和双键的重排,得亚砜化合物35,随后用三(致谢:本项目由河北科技大学大学生科技立溴化磷进行脱氧化得3-头孢烯化合物30。项活动资助)■(.上接第16页)[5]陈婷梅,王亚平,陈地龙，等.人参总皂苷诱导K562细胞凋亡的实验研究[J.中草药，2003, 34 (3):2 352 -2371.[6]Lee SJ, Sung J H, Moon C K, et al. Antitumor activity of anovel gin-[1]Bae E A, Han M J, Choo M K, et al. Metabolism of 20 (S)-and 20seng saponin metabolite in human pulmonary adenocarcinoma cells(R)-ginsenoside Rg3 by human intestinal bacteriaand is relation toresistant to cisplatin[J]. Cancer Ltt,1999, 144(1):39-43.in vitro biological activities[J]. Biol PharmBull, 2002, 25(1):58 -63.[7] Wang W , Zhao Y Q , Elizabeth R, et al. In vitro anti cancer activity[2)张锐,徐华丽，曲绍春,等20(S)-原人参二醇对肺癌A549细胞and structure activity relationships of natural products isolated from增殖和荷瘤棵小鼠肿瘤生长的抑制作用[].中草药2008, 12(39):fruits of Panax ginseng [J.Cancer Chem Pharm , 2006, 10: 2 802-1 838-1841.3 001.[3] Kollmannsberger C, Mayer F, Kuczyk M , et al. 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