氯雷他定的合成

●150●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2006, 37 (3)氯雷他定的合成许惠钢，杨健*， 吕秀阳(浙江大学材料与化学工程学院，浙江杭州310027)摘要: 2- 氟基-3-甲基吡啶经Riter反应、烷基化、氰化得到2-氰基-3-[2-<(3- 氯苯基)乙基]吡啶，在PPA/P:Os作用下闭环后和N-乙氧羰基-4-哌啶酮偶合制得氯雷他定，总收率39%。关键词:氯雷他定:抗组胺药物:合成中图分类号: R976文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2006) 03-0150-02氯雷他定(loratadine，1)， 化学名为4-(8- 氯-吡啶(5)，再经格氏反应、闭环及乙氧羰基化得到5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚1，总收率37%[4,但闭环需用HF/BFs和特殊的反基)-1-哌啶羧酸乙酯，1988 年由美国先灵葆雅公司应仪器。也有报道12.5)用5经水解、 酰氯化、付-克在比利时上市。1可选择性拮抗外周H受体，临床反应和羰基偶合得到1，但总收率仅20%。本研究主治过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其它参考文献5.0，将5在PPA/P:Os作用下直接闭环得.过敏性皮肤病1.21。6,继而在TiCl./Zn催化下与N-乙氧羰基-4-哌啶酮文献341用2-氰基-3-甲基吡啶(2)经Ritter反应、偶合得1(图1)。改进后的1总收率为39%。烷基化、氰化得到2-氰基-3-[2-(3-氯苯基)乙基].CH3yC1-BuOH__CIN H-SO4C o2) cla .CH.CI3 NHBu'NHBu' 4Cl1CMg-< N-CH;HFIBFsCIC0OEt .21HC1~CH3CH3CINaOH1)SOC2COOE:COOEtF02)AICI.CS22n.TCL4OHPPA. P:2Os图11的合成路线按文献[2~ 41操作，制得棕色固体5,收率72%实验部分(以2计)，mp 72~74C(文献[2~4: 收率69%，2-氰基-3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶(5)mp 72~73C)。8-氯-5,6-二氢苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶.收稿日期: 2005-04-0611-酮(6)作者简介:许惠钢(1977)， 男，硕士，从事药物合成研究。Tel: 013575727675"中国煤化毕为84%， 73ml，通讯联系人:杨健(1967)， 女副教授，博士，从事药物及E-mail: hzblackman@zju.edu.cn0.441CNMHGg， 0.07mol)， 搅中间体的合成。至均m人.g, u.uvn,同温继续搅拌反Tel: 0571-85899578, 013867441628E-mail: jyangfz2000@ yaboo.com应8h，TLC显示反应结束后冷却，慢慢加入水中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(3)●151●(125m1)，加浓氨水(280m1)调至pH 7,用氯仿参考文献:( 100ml, 50m1)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，1] DuBuske LM. Second-generation antihistamines the risk of滤液蒸干，剩余固体用乙酸乙酯-正己烷-石油醚ventricular arhuthmias[J]. Clin Ther, 1999, 21 (2): 281-28(1 : 1 :3)重结晶，得淡黄色晶体6(11.7g,77.9%)，mp 98~101C (文献[2] 100~101C)。2] 苏熠东,吴范宏.8-氣-10,11.二氢-4- 氮杂-5H-二苯并[a,b]_-环庚酮的合成[J]. 华东理工大学学报，2002, 28(6):'HNMR确证结构。665-667.氯雷他定(1)[3] Schumacher DP, Murphy BL, Clark JE, et al. Superacid6(4.2g，17mmol) 和N-乙氧羰基-4-哌啶酮cyclodehydration of ketones in the production of tricyclic(3.1g，0.02mol) 溶于THF (50ml)，搅拌加入锌粉antihistamines[J]. J Org Chem, 1989, 54(9): 2242-2244.(7.5g，0.12mol)， 0'C 慢慢加入TiCl4(4. 8ml, .4] Schumacher DP, Park F, Murphy BL, et al. Process for pre-0.04mol)，加完后升温至回流反应2.5h，TLC显示paring piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes oraza-derivatives thereof[P]. US: 473 1447, 1988-03-15.反应完成后加入水(200m1)和甲苯(100ml)，有机层5] Stampa A, Camps P, Rodriguez G, et al. Process for the prepa-用浓氨水洗涤，无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓ration of loratadine[P]. US: 6084100,. 2000-07-04. (CA缩，剩余固体用丁醚重结晶，得白色晶体1(4.6g,2000. 133: 73940)70%)，mp 134.5~ 136C(文献:收率68%[s，mp[6] Vllani FJ. Novel aza-dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives134~ 136C[51)。'HNMR确证结构。[P]. US: 3326924, 1967-06-20.Synthesis of LoratadineXU Hui-Gang, YANG Jian*, Lu Xiu-Yang(College of Material Science and Chemical Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027)ABSTRACT: Loratadine was synthesized from 2-cyano 3-methylpyridine via Ritter reaction, alkylation and cyanidationto give 2-cyan-3-[2- (3-chloropheny) ethyl] piperidine, which subjected to cyclization in presence of PPA/P:Os and thencoupling with N-ethoxycarbonyl 4-piperidone. The overall yield was 39%.Key Words: loratadine; antihistamine; synthesisSCIENTIFICSIPI2006年3月27~29日北京湖北大厦U P D A TE 上海医药工业研究院2006第二届国际精细化工技术培训制药精细化工产品的研发和放大生产如果您向往欧美的市场，向往以最低的成本、最快的时间解决化学合成和放大工艺中的技术问题,那么ScientfieUpdate和.上海医药工业研究院信息中心在国内合办的“制药精细化工产品的研发和放大生产”就是您的必修课程。参加培训的学员将得到一本500页的“化学工艺培训教材”，该教材在海外被誉为制药化工的“圣经”，在欧美的单独售价为600美元。培训结束授予学员Scientific Update和英国皇宏化学学会理理结l业证书。参加者每位注册费人民币5500元，其中包括讲义费600美金H中国煤化工0元，含午餐和茶点，住宿自理，主办方可代为预订宾馆。为保证培训质量，本培训C NMH Gt.联系人:徐虹，电话/传真: 021-62897076/ 021-62890581, E-mail: training@ pharmadl.com