亚氨基芪的合成

●978●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)亚氨基芪的合成宋国强'，唐龙'，殷乐”，吴建华'，冯筱晴!(1.常州大学制药与生命科学学院，江苏常州213164; 2. 常州大学石油化工学院，江苏常州213164)摘要: 1- 苯基-1,3-二氢吲哚-2-酮在氯化锌催化下经硼氢化钠还原得1-苯基-.1H-吲哚，再在PPA中发生分子内重排得亚氨基芪，总收率约42%。关键词:亚氨基芪;卡马西平; 奥卡西平:中间体;合成中图分类号: 0625.67文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013) 10-0978-02Synthesis of 5H-Dibenzo[b,f] azepineSONG Guoqiang', TANG Long', YIN Yue, WU Jianhua', FENG Xiaoqing'*(1. School of Pharmaceutical Engineering & Life Science, Changzhou Universiy, Changzhou 213164;2. School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164)ABSTRACT: 5H-Dibenzo[b.fjJazepine was synthesized from 1-phenyl-1 ,3-dihydro-indol-2-one by reduction withNaBH4 to give 1-phenyl-1H-indole, which was subjected to molecular rearrangement in the presence of PPA with anoverall yield of about 42%.Key Words: 5H- dibenzo[b,fJ] azepine; carbamazepine; oxcarbazepine; intermediate; synthesis亚氨基芪是(1)合成抗癫痫药卡马西都需用溴，易造成产品中溴及溴代副产物的残留。平(carbamazepine)和抗惊厥药奥卡西平Tokmakov等[8以1-苯基-1H-吲哚(3)为原料，(oxcarbazepine)的关键中间体”，1及其类似化合在磷酸或多聚磷酸(PPA)中反应得1,但需经柱色物的合成已有多篇报道[1-8]。俞锋等(7]以邻硝基甲谱纯化，难以进行工业化生产。苯为原料，经缩合、还原、环合、酰氯化、溴代及制备3时，常以吲哚和卤代苯在铜及铜类化合脱溴化氢反应得到1类似物亚氨基芪甲酰氯，总收.物催化下反应制得，原辅料种类多，价格昂贵，后率约16.4%。戴立言等(1]对工艺进行了改进，以处理繁琐，需要柱色谱纯化[-1。Nishio 等[12]以亚氨基二苄为原料，经酰氯化、溴代、脱溴化氢及1-苯基-1,3-二氢吲哚-2-酮(2)为原料，经氢化铝脱保护反应得到1,总收率可达80.4%。以上工艺锂或二异丁基氢化铝还原得3，还原剂价格昂贵,后处理仍需柱色谱纯化，且收率较低(分别为18%和44% )。收稿日期: 2013-05-02基金项目:江苏省产学研前瞻性联合研究项目(BY-2013024- 20)、本研究用2在氯化锌催化下经硼氢化钠还原得江苏省研究生科研创新计划项目(CXZZ12_ 0730)、江苏省高等学校大学3,收率88.4%。3在PPA中发生分子内重排反应得1。生创新创业训练计划项目(2013102920052)、2013年国家级大学生创新创业训练计划项目(20131029200)0 .此法操作简便，成本相对较低，总收率为42.4%，研发作者简介:宋国强(1969-)，男，高级工程师，从事医药中间体的更适于工业化生产。1的合成路线见图1。Tel: 0138430477实验部分E-mail: drugs@vip.sina.com通信联系人:冯筱晴(1974-)， 女，博士，讲师，从事医药中间体1-苯基-1H-吲哚(3)的合成。.在250n中国煤化工)0 ml)，升温Tel: 015851956636E-mail: fxqfw@163.com至90C蒸除MYHCNMHG入2(16.72g,.中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)●979●PPANaBH4ZnCl21图11 的合成路线0.08 mol)和氯化锌(0.54 g, 4 mmol)，搅拌'下30 min内分批加入硼氢化钠(6.06g，0.16 mol)。加[2尹万坡,李茸,寇蕾,等.亚氨基二苄在含铁氧化物上催化脱氢制亚氨芪[J]. 分子催化, 2004, 18(4): 248-251.毕升温至110“C反应12 h。冷却至室温，过滤，滤胡晓萍,徐建康.卡马西平清洁生产工艺的研究[D].浙液中缓慢加入水(20 ml)，分液，有机层用无水硫江:浙江大学, 2005.酸镁干燥后过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色黏稠[4] Zoltan C, Zoltan s, Ferenc Bartha, et al. Process for the物3(13.65g，88.4%)， 直接用于下步反应。ESI-preparation of 5-(carbanoy)-5H dibenz[bfJazepines: ER,MS (m/z): 194[M+H]*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-0423679 [P]. 1991-04-24.d)8: 6.71(d, J=2.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.13(dd, J=7.6、[s拉德希亚姆.阿鲁古拉提,桑贾伊.辛格,阿苏托什.阿7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.20(dd, J=8.0、 7.2 Hz, 1H,加瓦尔,等.催化剂及其制备方法以及所述催化剂在生产5H-二苯并-(6,f)-氮杂中的应用:中国, 100453175 [P].Ar-H), 7.41 (m, 1H, Ar-H), 7.56 ~ 7.60(m, 5H, Ar-H2006-04-05.和N_CH), 7.66 ~ 7.68 (m, 2H, Ar-H)。[6Patel PM, Bhatt PV, Wadia DN, et al. Rearrangement of亚氨基芪(1)phenyloxindole to 5H dibenzo[bJ] azepine [J]. AsianJ在250 ml四颈瓶中依次加入3(10g, 0.051 mol)Chem, 2006, 18(2): 1578-1580.和PPA(100 ml)，升温至110 °C搅拌反应72 h。冷[7] 俞锋,濮毅华，孙国建.一 -种卡马西平药物及其制备方却至30 C,倒入0 C饱和碳酸氢钠溶液(1.5 L),法:中国, 1616433 [P]. 2005-05-18.剧烈搅拌1 h,用二氯甲烷(200 mlx3)萃取，合并[8] Tokmakov GP, Grandberg II. Rerangement of 1-arylindolesto SH-dibenz[bf]azepines [J]. Tetrahedron, 1995, 51(7):有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水2091-2098.硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物依[9] Huang H, Yan XH, Zhu WL, et al. Eficient copper promoted次用石油醚和甲苯重结晶，得金黄色固体1(4.8 g,n-arylation of aryl halides with amines [J]. J Comb Chem,48% ), mp 197.3~ 198.8 °C (文献: 197 ~2008, 10: 617-619.200 C)。纯度97.54% [HPLC归一化法:色谱[10] 徐杰,黄义争,苗虹.温和条件下无配体简单铜化合物柱Cis柱(6.0 mmx150 mm, 5 uμm);流动相甲醇-催化的N-芳基化方法:中国, 101463010 [P]. 2009-06-24.水(80 : 20); 检测波长254 nm]。ESI-MS (ml/2) :[1] Reddy KHV, Catish G, Ramesh K, et al. An efficient194[M+H]'; 'H NMR (400 MHz, CDCI) 8: 5.34(br s,synthesis of n-subtituted indoles from indoline/indolinecarboxy acid via aromatization followed by C-N cross-1H, NH), 6.36(s, 2H, CH), 6.58 (d, J=7.2 Hz, 2H,coupling reaction by using nano copper oxide as a recyclableAr-H), 6.86 ~ 6.90(m, 4H, Ar-H), 7.05 (dd, J=7.6、catalyst [J]. Tetrahedron Lett, 2012, 53: 3061-3065.7.2 Hz, 2H, Ar-H)。12] Nishio T, Okuda N, Kashima C. Reduction of indolin-zones and desulfurization of indoline-2-thiones to indoline参考文献:and indole derivatives [J]. Helv Chim Acta, 1990, 73(6):[1]戴立言, 胡卫雅，王晓钟,等.亚氨基芪的合成及氯甲1719-1723.酰基保护基脱除新工艺[J].化工学报, 2008, 59(9):中国煤化工MYHCNMH G.