7-AVCA的合成

.第30卷 第4期河北大学学报(自然科学版)Vol, 30 No. 42010年7 月Journal of Hebei University (Natural Science Edition)Jul. 20107-AVCA的合成白国义',徐凯',彭洪伟',于海军2(1.河北大学化学与环境科学学院，河北省化学生物学重点实验室,河北保定071002;2.石家庄职业技术学院化工系,河北石家庄050081)摘要:设计并成功建立了以7-苯乙酰氨基~3-氯甲基~4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料合成7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)的路线,并对其工艺条件进行了优化,确定了7-AVCA的最佳合成条件.当n (GCLE) ; n(PPb;) : n(NaI) ; n(HCHO) : n(NaOH)为1.0: 1.1: 1.0: 10.6: 0.976时,3-乙烯基头孢菌素中间体5的收率为90.7%;当n(中间体5) : n(苯酚)为1.0; 10.0,反应温度为60 C,反应时间为4 h时,7-AVCA的收率为77. 0%.关键词:7-AVCA;GCLE;witting反应中图分类号:TQ 465文献标志码:A文章编号:1000- 1565(2010)04- 0375-06Synthesis of 7-AVCABAI Guo-yi", XU Kai' , PENG Hong-wei' , YU Haijun?(1. Key Laboratory of Chemical Biology of Hebei Province, College of Chemistry and EnvironmentalScience, Hebei University, Baoding 071002, China; 2. Department of Chemical Engineering,Shijiazhuang Vocational Technology Institute, Shijiazhuang 050081, China)Abstract : The synthetic route of 7-AVCA from GCLE was designed and successully established in thispaper. The reaction conditions were optimized and confirmed. The yield of 3-vinylcephem intermediate 5was 90. 7% while the ratio of n(GCLE) : n(PPh) $ n(NaI) * n(HCHO) : n(NaOH) was 1.0: 1.1:1.0* 10.6: 0.976. The yield of 7-AVCA was 77. 0% while the ratio of n(3-vinylcephem intermediate 5) :n(phenol) was 1.0: 10. 0, the temperature was 60 C and the reaction time was 4 h.Key words:7-AVCA; GCLE; witting reaction7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid,7-AVCA, 1 )是合成第3代头孢菌素头孢克肟和头孢地尼的重要起始原料,其合成过程具有反应条件温和、操作简单等优点[I-3.C-3位乙烯基取代的头孢菌素类抗生素具有高效、广谱和口服吸收等特点,例如,头孢地尼是第3代头孢菌素中唯一具有长效作用的抗生素,可治疗呼吸道感染、肺炎、脑膜炎等炎症.基于此,国内外已对其合成进行了广泛地研究[4-8],开发出了以7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalospo-ranic acid,7-ACA) ,7苯乙酰氨基-3~氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(7-phenylacetamido 3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester,GCLE),去乙酰头孢菌素C、青霉素G钾盐等为原料的中国煤化工收稿日期:2009-10-20基金项目:国家自然科学基金资助项目(20806018);河北省教育厅自然.MCH.CNMHG,)0910)第-作者:白国义(1975-),男,回族,河北沧州人,河北大学教授,博士,主要从事精细化工和催化领城的研究.●376●河北大学学报(自然科学版)2010年合成路线,但上述合成路线分别存在着合成路线长.生产成本高、原料没有充足的来源等问题[0],严重制约了其大规模工业化生产和下游头孢菌素药物的开发与应用.因此,选择适宜的原料并设计合理的合成路线对7-AVCA的合成进行系统的研究,优化其合成工艺,以进一步降低成本,提高竞争力，具有重要的理论和实际意义.作者分别以7-ACA和GCLE为原料通过自行设计的路线进行了7-AVCA的合成研究,现总结报道如下.1实验.1 试剂与仪器NMR采用Bruker公司的400MHz核磁共振波谱仪测定;产品的质量分数采用天津BaseLine公司的高效液相色谱分析,以甲醇-水作为流动相;所用试剂除7-ACA,GCLE和固定化青霉素酰化酶为工业级,其他均为化学纯.1.2 7-AVCA 的合成1.2.1 3-乙烯基头孢菌素中间体5 的合成.在室温下,先向250 mL三口烧瓶中加入GCLE,再加入碘化钠及三苯基膦,搅拌反应.用薄层色谱法(TLC)监测反应(展开剂为V(氯仿) : V(乙酸乙酯)=10: 1),之后加入二氯甲烷和甲醛,再滴加预冷的碱液,搅拌反应.用TLC监测反应(展开剂为V(氯仿) : V(丙酮)=2: 1),反应完毕后将反应液加人到稀HCl中,静置分液,水相用二氯甲烷洗涤,合并有机相,用水洗涤,之后减压浓缩有机相,再向其中加人适量甲醇，冰水浴中搅拌后抽滤真空千燥得7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯~4=羧酸对甲氧基苄酯(3-乙烯基头孢菌索中间体5)干粉,收率为90. 7%.1.2.2 3-乙 烯基头孢菌素中间体5脱保护合成7-AVCA在250mL三口烧瓶中同时加入3-乙烯基头孢菌素中间体5及苯酚,搅拌反应,再加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液,降温到室温,搅拌--段时间后分出水相,用乙酸乙酯洗涤水相,水相中加入固定化青霉素酰化酶(PGA-450),用稀氨水调节pH值.反应完毕后,先过滤分离PGA-450酶,水相加人丙酮,用稀HCI调节pH值至出现结晶,于0~5 C放置2 h,取出抽滤,真空干燥,得到7-氨基-3-乙烯基3-头孢烯-4-羧酸(7-AV-CA, 1)千粉，收率为77. 0%.H NMR(400 MHz, DMSO-ds),8: 3.52(d, J=14.1 Hz, 1H),3. 82(d, J=17.7 Hz, 1H),4. 78(d,J=5.0 Hz, 1H),5. 02(d, J=5.0 Hz，1H),5. 27(d, J=11.2 Hz, 1H),5. 55(d, J=17.5 Hz, 1H),6. 88(dd, J=11.2 Hz, J=17.5 Hz,1H);1C NMR(400 MHz, DMSO-d ),8: 23. 50,60.09 ,64.56,117. 33,124. 17,126.59,133. 13,164. 42,170. 66.2结果与讨论2.17-AVCA合成路线的设计和筛选通过对已有文献的对比和分析,综合考虑原料成本和路线的合成难度等因素,共设计了2条7-AVCA的合成路线,如图1和图2所示.在以7-ACA为原料的设计合成路线中,由于三甲基碘硅烷(TMSI)和六甲基二硅胺烷(HMDS)需要在无水条件下使用,而在获得合适的甲醛原料时遇到了困难,因为甲醛常温下为气体,一般市售品均为其质量分数为37%~40%的水溶液,作者曾尝试将多聚甲醛解聚后用于反应,经过多次实验后仍没有找到合适的解聚方法来得到满足要求的甲醛,虽然已经由7-ACA顺利合成Ul 中国煤化工，但仍暂时放弃了此合成路线的研究.TYHCNMHG第4期白国义等:7-AVCA的合成●377●H2N、S.(CH,)zSiHN,(CH)SiHN、.sHMDSoTMSI,PPhzyl0COOHCOOSi(CH3)32COOSi(CHy)HCHO(CH3)SiHNH2O4BaseCOOSi(CH)3圈1以7-ACA为起始原料合成7-AVCA的设计路线Flg.1 Designed synthetic route of 7-AVCA from 7-ACAh口YVCI1) PPh3, Nal, Acetone2) HCHO, NaOH, CH2Cl2-OCH3OCH31) PhenolPGA-450112) NaHCO3o今0H1圈2以GCLE为起始原料合成7-AVCA的设计路线Fig2 Designed syothetic route of 7-AVCA form GCLE而在以GCLE为原料的设计合成路线中,由于GCLE的C3位烯丙基型氯的存在,使得C-3位的反应活性较7-ACA大大增强,同时由于C-4位和C-7位已被保护,使C-3位进行的反应专- -,副反应少,收率高;而且使用苯酚和酶解法连续脱去C4位和C-7位保护基的反应,采用“一锅法”操作,条件温和,产品摩尔收率高,因此,具有一定的市场竞争力.作者通过研究成功地打通了此合成路线,并重点对其工艺条件进行了优化，以期降低成本,从而开发出一条具有应用前景的7-AVCA的合成路线.2.2工艺条件的优化在以GCLE为原料的合成路线中,影响产品收率的因素很多,包括原料的物质的量之比、碱的种类、反应时间、反应温度等,作者分别对其进行了系统的研究,部分结果总结如下.2.2.1三苯基膦用量 的影响在此反应中三苯基膦的作用是先与碘代后的氯甲基反应生成镤盐中间体,此中间体不经分离直接进一步与甲醛反应生成中间体5,而三苯基膦的用量对中间体5的收率有显著的影响,如表1所示.中国煤化工MYHCNMHG378●河北大学学报(自然科学版)2010 年表1三苯基膦用量的影响Tab. 1 Influence of the amount of PPhs on the reaction镇盐中间体中间体5中间体5的序号n(GCLE) 1 n(PPh)的生成时间/h .的生成时间/h收率/%1.0*0.9>3.01.029.01.0: 1.02.01.550.81.0: 1.190. 71.0* 1.273.31.0* 1.373.81.0* 1.41. 051.8反应条件:生成镇盐时的反应温度0h= 20 C ,生成中间体5时的反应温度B2= 17 C.从表1数据可以看出,随着三苯基膦用量的增加,辚盐中间体的生成时间逐渐缩短,在三苯基膦用量小于化学计量比时,不但反应时间较长,而且产品的色泽发黄，经色谱分析其产品的质量分数很低,同时还剩余一定量的原料GCLE;而当GCLE与三苯基膦的物质的量之比为1.0: 1.1时,不仅可以达到较高的收率,同时产品的色泽很好;当GCLE与三苯基膦的物质的量之比大于1.0:1.1时,虽然镤盐中间体的生成时间略有缩短,但产品的收率显著降低.因此,综合考虑成本,选择n(GCLE):n(PPhz)=1.0:1.1为GCLE与三苯基膦的最佳物质的量之比.2.2.2甲醛用量的影响反应过程中甲醛的主要作用是与生成的镤盐进行Wittig反应,在C-3位形成乙烯基,甲醛用量对反应的时间、产品的色泽以及产品收率等都有显著的影响,如表2所示.表2甲醛用量的影响Tab.2 Influence of the amount of HCHO on the reactionn(GCLE) : m(HCH0)产品色泽生成时间/h1.0*8.0428. 7黄色1.01 9.03.51.0* 10.064.4淡黄色1.0: 10. 61.90.7白色1.01 11.084.51.0* 11.51.380. 8反应条件:B=20 C,B=17 C ,溶剂为丙酮和二氟甲烷.从表中数据可以看出,在GCLE与甲醛的物质的量之比小于1.0:10.0时，反应时间比较长,并有不同程度的镤盐中间体剩余,产品的收率低且颜色较差,这是因为加入的甲醛虽过量,但仍不足以及时将生成的辚盐中间体全部转化为乙烯基,从而造成副反应增多,产品的质量分数下降;而当GCLE与甲醛的物质的量之比为1.0:10.6时,不仅得到了较高的收率,同时产品的包中国烤花，确定此比例为二者的最佳物质的量之比. .2.2.3碱的种类的影 响1TYHCNMHG在中间体5的合成中，需要碱作为Wittig反应的催化剂,因此,对碱的种类进行了筛选.先后尝试了第4期白国义等:7-AVCA的合成●379●1.0 mol/L碳酸钠溶液、混合碱(1.0 mol/L碳酸钠溶液与饱和碳酸氢钠溶液的体积比为1.0: 1. 0).饱和碳酸氢钠溶液.1.0mol/L氢氧化钠溶液等4种碱,在其用量相同的情况下,反应结果如表3所示.表3碱的种类的影响Tab.3 Infuence of the kinds of base on the reaction序号碱的种类中间体5的收事/% .产品色泽碳酸氢钠15.0粉黄色碳酸钠-碳酸氢钠11.7谈粉色碳酸钠27.7淡黄色氢氧化钠90.7白色反应条件:B= 20 C,n= 1.5h,0= 17 C,t= 1.5 h,溶剂为丙闈和二氟甲烷.从表中数据可以看出,使用不同的碱对中间体5的收率以及色泽均有显著的影响:使用混合碱和饱和碳酸氢钠溶液时的收率很低,使用1.0mol/L碳酸钠溶液时中间体5的收率略有提高且产品色泽是淡黄色的，而当使用1.0 mol/L氢氧化钠溶液时得到的产品为白色,其产品的质量分数也在95. 0%以上,这说明该反应需要一个强碱作为催化剂.因此,选择1.0mol/L氢氧化钠溶液作为此Wittig反应的催化剂.2.2.4苯酚用量的 影响在7-AVCA的合成中,在脱去C-4位保护基时,苯酚的作用主要有2个:一是脱除对甲氧基苄基保护基,其次是作为反应的溶剂，因而苯酚的用量对反应结果存在显著的影响,如表4所示.贺4苯酚用量的影响Tab. 4 Infuence of the amount of reactant to phenol on the reactionn(中间体5) : m(苯酚)7-AVCA的收率/%1.0*5.024.21.0* 7.057.1类白色.1.0* 10.0 .77.01.01 15.076.01.01 20.075.5反应条件;苯酚脱保护时的反应温度θ=60 C,反应时间1=4.0 h.从表中数据可以看出，当中间体5与苯酚的物质的量之比为1.04 5.0时,产品7-AVCA的收率很低，且产品的色泽不好,这是因为当苯酚用量较少时,中间体5不能完全溶解,反应进行不完全,从而造成收率偏低;当增加苯酚的用量时,产品的收率先升高后降低,当中间体5与苯酚的物质的量之比为1.0: 10.0时,得到了较理想的收率.因此,选择此比例为二者的最佳物质的量之比.2.2.5反应时间的影响在用苯酚脱除对甲氧基苄基保护基时,反应时间对产品收率和色泽也有显著影响,如表5所示.中国煤化工MYHCNMHG●380●河北大学学报(自然科学版)2010年表5反应时间的影响Tab.5 Influence of the reaction time on the reaction序号反应时间/h7-AVCA的收率/%产品色泽3.049.823. 560.3类白色77.0白色4.5 .76.4a色5. 076.8白66.0反映条件:θ=60 C ,溶剂为苯酚.从表5数据可以看出,产品的收率开始随着反应时间的延长而增加,当反应时间为3.0h和3.5h时,产品的收率较低,且产品为类白色;当反应时间为4.0h至6.0 h时,产品的收率以及色泽无明显变化,均保持在一个比较高的水平.因此,选择4.0h为此反应的最佳反应时间.通过对各种工艺条件的系统优化,得到合成7-AVCA的最佳工艺条件为:在3-乙烯基头孢菌素中间体5的合成中,当n(GCLE) : n(PPh2) : n(NaI) : n( HCHO) : n(NaOH)为1.0: 1.1: 1.0: 10.6:0.976时，中间体5的收率为90. 7%;在中间体5脱保护合成7-AVCA的实验中,当n(中间体5) : n(苯酚)为1.0:10. 0,反应温度为60 C ,反应时间为4 h,乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠的用量均为30 mL时,7-AVCA的收率为77.0%,且整个反应的总收率在多次重复实验中均稳定在70%左右.在此基础上,作者还在第1步反应中以一系列的醛代替甲醛进行Wittig 反应,合成了7-AVCA的乙醛类似物、水杨醛类似物和邻香草醛类似物[6],从而证明了本文建立的合成路线具有一定的通用性,同时为进一步合成新的头孢类药物奠定了基础.3结论综上所述,本文设计并成功建立了一条以GCLE为起始原料合成7-AVCA的工艺路线,在3-乙烯基头孢菌素中间体5的合成中,当n(GCLE) ; n(PPhg) : n(Nal) : n(HCHO) : n(NaOH)为1.0: 1.1: 1.0:10. 6: 0. 976时,中间体5的收率为90. 7%;在中间体5脱保护合成7-AVCA的实验中,当n(中间体5) ;n(苯酚)为1.0: 10.0,反应温度为60 C,反应时间为4 h时,7-AVCA的收率为77. 0%.该工艺操作简便，收率高,稳定性好,为进-.步的工业化应用奠定了坚实的基础.参考文献:[1] WTESER J, ASCHER G, LUDESCHERJ, et al. 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