( )-Mesembrine的全合成

2009年第29鲞有机化学vol. 29, 20009第11期, 1829~1831Chinese Jourmal of Organic ChemistryNo.11, 1829~ 1831●研究简报●(土)-Mesembrine的全合成赵元鸿*.周永云杜凤翔梁蕾蕾张洪彬*(云南大学化学科学与工程学院教育部自然资源药物化学重点实验室昆明 650091)摘要以3-乙氧基-2-环 己烯酮羰基邻位芳基化反应与Tsuji-Trost反应的串联反应作为关键步骤来构筑季碳中心，完成了帚杏科生物碱Mesembrine的全合成.从商品化原料出发经6步反应以17.8%的总收率合成得到( +)-Mesembrine.关键词Mesembrine; 合成;串联反应;生物碱Total Synthesis of (土)-MesembrineZhao, Yuanhong *Zhou, YongyunDu, FengxiangLiang, LeileiZhang, Hongbin*(Key Laboratory of Medicinal Chemistry for Natural Resource, Ministry of Education,School of Chemical Science and Technology, Yunnan University, Kunming 650091)Abstract A novel strategy for the construction of quaterary carbon centers via tandem a: arylatinlallyla-tion of 3-ethoxy 2-cyclohexenone was designed and successfully employed in the total syntheses of theaizoaceae alkaloids, namely, mesembrine. Total synthesis of (士)-mesembrine was completed with only sixsteps in 17.8% overall yield from commercial materials.Keywords mesembrine; synthesis; tandem reaction; alkaloid番杏科生物碱(Aizoaceae alkaloid)-- ( - )-Me-本文将报道另一种合成Mesembrine 的新方法sembrine (1) 由Bodendorf 于1957 年从番杏科(Scheme 1). 本文所报道合成方法，同样以3-乙氧基-2-(izoaceae)日中花属(Mesembryanthemum)植物环己烯酮羰基邻位芳基化反应与Tsuji-Trost反应的串联Mesembryanthemum tortuosum中首次提取分离得到"反应作为关键步骤构筑Mesembrine的季碳中心,但其后来从番杏科其他属植物Sceleteum toruosum 和S.合成路线与前一条路线不同.namaquense都分离得到该生物碱则Mesembrine按结构分类属苄基苯乙胺型生物碱BI.1实验部分该生物碱具有抗焦虑活性.抗成瘾性等生理活性4,具有典型的手性季碳结构单元,是Crinine 型石蒜碱的1.1 仪器与试剂.降解产物.近年来, -直是有机合成的热点目标分子.试剂除3-乙氧基环己烯酮、3,4-二甲氧基溴苯、1965年Shamma 等少首次用21步反应合成了BINAP、双三甲硅基氨基钠和烯丙基醋酸酯为Acros或Mesembrine 分子.在此后的50年间出现了40多种全合Aldrich进口外,其余试剂及反应溶剂均为国产化学试成方法报道,仅本世纪就有9种合成路线出现问.我们剂(所有试剂均未经纯化直接使用).核磁共振氢谱('H2009年初完成了以3-乙氧基.2-环己烯酮羰基邻位芳基NMR)用Bruker Avanc300M核磁共振仪在300 MHz处化反应与Tsuji-Trost反应的串联反应作为关键步骤构筑中国煤化工Bruker Avanc300M其季碳中心，简便合成(+)-Mesembrine的路线".核磁YHCNMHG用WRS-2型微机熔Received February 26, 2009; revised April 23, 2009; aepled June 10, 2009.国家自然科学基金(No. 20662011)、云南省自然科学基金(No.2007C025M)资助项目.1830有机化学Vol. 29, 2009OMe() Pd(OAC)/(+)-BINAP)MeMeO、NaN(SiMe3)2. 90°CO3/MeOHPPhg0Eti)n OAcNaBH4, 80%99%Brt, 48%340% aq. CH3NH2,OMeMW, 180°CNH3()/Lit-BuOHTHF, -780C, 83%0-to5(+)-Mesembrine (1)OEtTwO steps: 56%Total yield: 17.8%PhgP/THFScheme 1点仪测定(未校正温度); TLC使用GF254高效荧光硅胶29.82, 26.52, 14.07.板,柱层析使用100~200目及200~300目柱层析硅胶1.3 6-(3,4-二甲 氧苯基)-6-(2-羟乙基)-3-乙氧基-2-环(均为青岛海洋化工厂生产),洗脱剂大多采用石油醚己烯酮(4)的合成(60~90 C)及乙酸乙酯(国产工业品重蒸后使用).无水化合物3 (0.948 mmol, 300 mg)溶于15 mL无水甲醇二氧六环制备:往试剂二氧六环中,加入钠屑及二苯甲中, -78 C下通入O3,直至TlC表明原料消耗完全.酮,在N2保护下，回流至溶液变蓝,蒸出备用.停止通入O3.通入氮气5 min,加入硼氢化钠(2 mmol,1.2 6-烯丙基-6-(3,4-二甲 氧苯基)-3-乙氧基-2-环己烯75.6 mg),自然升温到室温5h后,抽去甲醇,硅胶柱层酮(3)的合成析(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得化合物4 (242 mg),收率在100 mL二口瓶中称入Pd(OAc)2 (0.5 mmol, 11280%. H NMR (300 MHz, CDCl3) 8: 6.82~6.71 (m, 3H),mg), (+)-BINAP (0.6 mmol, 370 mg), 用氮气置换体系5.43 (s, lH), 3.93~3.78 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s,中空气(3次).然后在氮气保护下加入二氧六环10 mL,3H), 3.61~3.43 (m, 1H), 3.40~3.23 (m, lH), 2.31~ 2.20室温搅拌,并依次加入芳基溴(6 mmol,溶于10 mL二氧(m, 4H), 2.14~2.01 (m, 1H), 1.97~1.82 (m, 1H), 1.30 (t,六环), NaN(SiMe3) (15 mmol, 2 mol/L, 7.5 mL), 3~烷氧J=7.0 Hz, 3H); "C NMR (75 MHz, CDCI3) 8: 203.37,基环己烯酮(S mmol, 701 mg),最后补加二氧六环10177.69, 148.95, 147.98, 131.56, 119.15, 11.02, 110.29,mL.于90 C加热反应20 h.放冷到室温，加入烯丙基102.58, 64.57, 58.90, 55.98, 55.81, 55.81, 52.76, 42.92,醋酸酯(15 mmol, 1502 mg),继续室温搅拌反应20 h,33.54, 26.79, 14.07. .TLC检测反应进程.反应结束，冷至室温,加入0.5 mL1.4双环烯酮5的合成水萃灭反应.过滤除去固体杂质(硅胶层助滤),乙酸乙化合物4 (0.755 mmol, 242 mg)与三苯基膦(0.755酯洗滤涤,浓缩过柱(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得目标产物mmol, 185 mg)溶于二氯甲烷中,室温或加热搅拌反应,3 (7549.4 mg),收率48%. 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8:3 h后化合物4完全转化为化合物5,若加热则更快.反6.91~6.79 (m, 3H), 5.65~5.56 (m, IH), 5.38 (s, lH), .应单一,无其它杂点,柱层析(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得5.00 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.92~ -3.77 (m,中国煤化工'H NMR (300 MHz,2H), 3.81~3.62 (m, 1H),2.5~22.08 (m, 5H), 1.29 (,J=(s, IH),4.36(,J=8.57.1 Hz, 3H); 'C NMR (75 MHz, CDCl) 8: 200.65,Hz, ICN M H Gs, 6),2.~2.5.m,179.39, 148.86, 147.86, 134.84, 132.51, 118.74, 117.72,2H), 2.20~1.92 (m, 4H); "'C NMR (75 MHz, CDCl) 8:110.77, 110.41, 102.59, 64.19, 55.91, 55.76, 51.17, 44.75,199.32, 182.80, 149.20, 148.50, 131.84, 119.40, 11.18,No. 11赵元鸿等: (+)-Mesembrine 的全合成1831109.93, 102.28, 71.60, 56.02, 55.93, 51.42, 39.99, 35.93,2结果与讨论33.47.1.5双环烯胺7 的合成从商品化原料3-乙氧基-2-环己烯酮出发,经羰基在微波反应管中加入化合物5 (1.09 mmol, 300 mg),邻位芳基化反应与Tsuji-Trost反应的串联反应、臭氧化加入40%的甲氨水溶液(5 mL), 封好口.放入微波反应切断端烯、生成五元氧环、甲胺解、生成五元氮环、Birch器中，180 C微波加热反应50 min.反应结束，自然冷还原等6步反应，完成了番杏科生物碱Mesembrine的全至室温.乙酸乙酯提取水层3次,合并有机层,无水硫合成.总收率为17.8%.其中, 3-乙氧基-2-环己烯酮羰基酸钠燥.浓缩得化合物6与化合物7的混合物.不分离,邻位芳基化反应与Tsuji-Trost反应的串联反应为我们课题组首次实现的反应!”.化合物5经甲胺分解,生成6、直接将化合物6转化成化合物7.将前面所得6和7的混合物溶于10mLTHF中,搅7两种化合物的混合物.化合物6, 7不需分离,参照拌下，依次慢慢加入三苯基膦(2 mmol, 524.6 mg)、偶氮Mitsunobu的形成氮朵环方法图,可将化合物6方便的转二甲酸二乙酯(1.5 mmol, 261.2 mg).加毕,室温搅拌30化为化合物7.本合成路线具有反应步骤短、操作简便min.抽去THF,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得等优点化合物7 (166.2 mg),收率56%. 'H NMR (300 MHz,ReferencesCDCI3) 8: 6.77~6.71 (m, 3H), 5.20 (s, 1H), 3.84 (s, 6H),3.31~3.26 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.49~2.35 (m, 1H),Bodendorf, K; Krieger, w. Arch. Pharm. 1957, 290, 441.2.35~ -2.24 (m, 1H), 2.23~ 2.05 (m, 3H); C NMR (75(a) Jin, z; Li Z; Huang, R. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 454.MHz, CDCl3) 8: 196.68, 171.33, 149.04, 148.19, 133.59,(b) Jin, Z. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 886.119.42, 110.98, 110.05, 93.43, 60.49, 56.08, 55.98, 53.02,Wang, F. P. Alkaload Chemistry, Chemical Industry Press,Beijing, 2008, pp. 230~ 239 (in Chinese).52.68, 39.05, 35.98, 32.86, 29.77.(3锋鹏,生物碱化学,化学工业出版社,北京, 2008, pp.1.6 (土 )-Mesembrine (1)的合成230~239.)一个100 mL二口瓶置于的冷浴中,通入氨气冷却4 (a) Pelletier, s. W. Alkaloids: Chemical and Biological Per-spectives, Vol. 15, Elsevier Science Ltd, Oxford, 2001, pp.成液氨.当液氨体积约为60 mL时,停止通气.往二口34~564.瓶中加入金属钠0.5 g, 液氨变成蓝色，并撤去- -78 C(b) Smith, M. T; Crouch, N; Gericke, N; Hirst, M.J. Eth-的冷浴.将另-一个100 mL二口瓶置于- -78 C的冷浴nopharmacol. 1996, 50, 119.中,电吹风加热第-一个二口瓶,将其中重蒸到第二个二;Shamma, M; Rodriguez, H. Tetrahedron Lett. 1965, 6,口瓶中，待第二个瓶中的无水液氨体积达40~50 mL4847.6 (a) Rigby,J. H; Dong, w. Org. Lett. 2000, 2, 1673.时,停止蒸馏.往其中依次加入7 (144 mg, 0.5 mmol溶(b) Taber, D. F; Neubert, T D. J. Org. Chem. 2001, 66, 143.于5 mL无水THF)的THF溶液、叔丁醇(74 mg, 1 mmol)、(c) Kulkami, M. G; Rasne R. M; Davawala s. L; Doke, K.金属锂(7 mg, 1 mmol).加毕,溶液变成藍色保持- -78Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2297.C温度20 min,然后让其自然升至室温.待液氨挥发完,(d) Song, Z. L; Wang, B. M; Tu, Y. Q; Fan, C. A; Zhang,抽去溶剂，硅胶柱层析(石油醚乙酸厶酯洗脱)得天然产s. Y. Org. Lelt. 2003, 5, 2319.(e) Chavan, s. P; Khobragade, D. A.; Pathak, A. B,物( t)-Mesembrine1(1): 125.8 mg,收率87%。. H NMRKalkote, U. R. Tetrahedron Lelt. 2004, 45, 5263.(300 MHz, CDCl) 8: 6.94~6.82 (m, 3H), 3.89 (s, 3H),(I Taber, D. F; He, Y. J. Org. Chem.2005, 70, 711.3.86 (s, 3H), 3.18~3.07 (m, 1H), 2.93 (t, J=3.5 Hz ,1H),(g) Paul, T; Malachowski, W. P; Lee J. Org. Lett. 2006, 8,2.61~2.57 (m, 2H), 2.54~2.19 (m, 2H), 2.33 (s, 3H),4007.2.21~2.05 (m, 5H); I3C NMR (75 MHz, CDCI) 8:(h) Ams, s; Lebrun, M; Barriault, L. J. Org. Chem. 2007,211.50, 149.19, 147.69, 140.37, 118.09, 11.22, 110.21,72, 9314.(i) Roe, C; Sandoe, E. J; Stephenson, G R. Tetrahedron70.52, 56.18, 56.05, 54.98, 47.67, 40.70, 40.19, 38.99,Lett. 2008, 49, 650.36.38, 35.42._L.fang, X.-D; Du,中国煤化工2009, 155YHCNMHG(Y0902261 Li, L; Fan, Y)