药物动力学的新进展

中国药师2004年第7卷第4期251继续教育药物动力学的新进展2004年《中国药师》杂志郭涛(沈阳军区总医院沈阳11016)国家级继续药学教育第4单元关键词药物动力学继续教育中图分类号R969.1x72文献标识码A文章编号:1008049X2004)4-0251-04近年来由于科学技术迅猛发展有许多新理论、数预测药物在体内所产生的疗效以指导临床合理新技术在药物动力学研究中应用大大丰富了临床用药提高治疗水平这足以说明把药物动力学与药学的内容。为使药师们了解、掌握有关这方面的药效学结合起来对药物治疗学有着重要的指导意进展本文综合介绍一些近年的新理论、新方法作义。为继续教育的内容之一供学习参考。2.1血药浓度与药效的关系群体药物动力学般药物的血药浓度与药效强度呈对应关系药物的药动学特性都存在一定程度的变异性,通常此时药物作用部位就在中央隔室或其附近血流不同个体间表现出差异人们尝试从统计学角度对比较丰富的器官或组织而且是原形药物的直接作个体差异进行分析,群体药物动力学( population用。这时药物动力学与药效学之间的关系比较简pharmacokinetics〕就是研究这种变异性1l单群体药物动力学的基本设想是对患者给一个但有些药物药效强度的变化滞后于血药浓度的试验剂量后采1个或2个血样然后将此数据与文变化药效峰值的岀现落后于血药峰值的岀现。其献上得到的该药物的群体参数混合运算即可得到原因如下该个体的动力学参数如表观分布容积消除速度常2.1.1作用部位不在血浆隔室或其附近血液灌注数吸收速度等多个参数,从而制定或调整给药方丰富的器官。如利多卡因对室颤的作用在静脉注射案。群体药物动力学使个体化给药方案设计逐步从数分钟之后达峰。地高辛对于心袞的作用是在给药经验法、个体药动学参数法(取血样4~5点以上),后一至数天之后出现。向群体药动学参数结合个体血药浓度以1~2点)2.1.2作用部位虽在血浆或其附近但所测的药效反馈发展。 Baytlian法仅1~2个数据点作反馈即因某种原因岀现滞后如华法林的抗凝作用在给药可准确地计箅出个体参数优化给药方案。 Bastian2天之后达峰。反馈法的前提是采集有代表性的正确反映群体特2.1.3药效由活性代谢物引起。如心得安口服吸征的临床常规监测的各类参数包括群体典型值、固收虽然生物利用度很低但其药效却较静脉注射还定效参数、个体间变异、残差变异等)因此如何在强。因其代谢物4羟基普萘洛尔具有较强的药理临床环境下深入开展群体药动学研究考察不同药活性。物在病人身上动力学特征的群体分布并定期考察有时岀出现血药浓度很高而药效很低的情况这病人生理、病理因素对药动学参数的影响以此作为时由于所测的是非原形药物,而是没有活性的代谢个体化给药的基础与传统药物动力学研究相比群产物。以放射性同位素法或分光光度法等选择性不体药物动力学的优势主要体现在两方面分析变异高的方法测定血药浓度时常出现上述结果。的能力和分析稀疏数报零散数据)的能力2因此2.2药效动力学模型具有临床实用意义。中国煤化工药物动力学与药效学结合模型CNMHGo+ C药物动力学( pharmacokinetics,PK)是研究药E当药物浓度为C时的药理作用强度物体内过程动态规律的科学而药效学( pharmacoE0当C=0的E值dyPD测是研究药物疗效在体内变化过程E、当药物所引起的最大作用强度的科学。通过浓度的测定求出有关动力学参Ecs0药理作用强度达到最大反应Em1/2时2China pharmacist 2004, vol 7 No 4的药物浓度化等。同时并非所有的量化药理指标均可用PKSigmoid型模型H方程)PD链式模型如血压和心率,它的变化通常是药物作用于体内复杂的调节系统的结果而不是受药物E=En+的直接影响故所得参数有时实际价值不大这种模型可以看作是米氏方程的改良式中各3药物动力学方法学新进展项与米氏方程相同只是多了一个r,r称为形状因3.1微透析法在药物动力学研究中的应用子其值在1附近上下变动反映S形曲线斜率的大微透析法( microdialysis)为药物动力学的研究小。Hi方程覆盖面很宽是目前应用较多的一种提供了一个有力手段。通常采用在取样组织或器官模型中预先埋置导向插管待动物恢复知觉以后在无痛2.3药物动力学与药效学相结合的结合模型PK状态下插入探针。已经进行的试验包括了血液、大PD link model脑及脑脊液、脂肪组织、肾上腺、肝脏、肌肉、眼睛、心通常以d筒箭毒碱为模型药物静脉输注到某脏、卵巢、子宫等通过采集组织外液即收集流岀的一时间后测量血药浓度的同时观察药物对于肌肉透析液以适当的方式进行分析测定微透析法的灵松弛的作用强度,试验中出现药效的变化滯后于浓敏度由所采用的分析方法决定。度的变化并提出如下假设3.2生物电阻抗法在药物动力学研究中的应用2.3.1单独存在包含药物作用部位在内的分室药用某些生物电参数与血药浓度之间的相关性效分室)并与中央室以一级速度过程相连。静脉注以代替药物浓度分析的研究,有明显进展。生物射一次后中央室内药物量为电阻抗法测定的原理是机体对低电压交流电的阻抗是组织中水溶性电解质含量的函数生理学上已用于测量人体体液容积也试用于庆大霉素临床动2.3.2药物从药效分室中以一级过程消除力学参数的测定并以此设计与调整给药方案。生2.3.3药效分室的体积很小因此其中输送的药物物电阻抗法是一种非侵害性生物电测量方法比较非常微量对中央室内浓度不产生影响其模式见图。安全适用。3.3 GC-MS ,LC-MS CE-Ms在药物动力学和药物代谢研究中的应用药物应用于人体后在体内经过一系列代谢过程逐渐排泄。体内药物的含量(包括代谢物的量相差悬殊尤其对单剂量小的药物一般检测方法很难分离检测到原形药物和代谢物加之代谢物是未图1药动学一药效学结合模型示意图知的无对照品检测难度更大液相色谱与质谱联X1为中央室的药量X。为药效室的药量K用技术( liquid chromatography-mass spectrometry为中央室向药效室输送的一级速度常数K为从药 technology LC/MS)可谓使药动学、药物代谢的研效室消除的一级速度常数。药效分室内药物量随时究又开辟了新途径。间的变化为GCMs和LCM分别开始应用于20世纪60年代和70年代以来两项技术已日趋成熟各种商品化=KieXI-KooXe仪器已相继面市应用日益广泛。它们利用气相色谱设药效室的浓度为C。分布容积为V。则和液相色谱的高分离能力与质谱的高选择性、高灵敏对上式解得度并可行代谢物结构分析近年已成为药物动力学KA和药物代谢研究中其它方法难以替代的新方法。联e Vi=IKo-K机中国煤化工谢物的色谱保留值总由此可以求出C將将其代入H方程用计算离CNMHGMS)选择离子监测图机拟合各种药效学参数即K。E0Emx,EC0和或选择反应监测图,级或多级质谱图等信息这些信息可用于定性或定量。尤其是在研究的药物或代应注意这种模型要求眢种药理指标必须能被谢物难以寻找到对照物质的情况下质谱技术对微量化,如利康裨、血压、心率、血流量、瞳孔直径变量组分结构解析能力具有重要价值。中国药师2004年第7卷第4期253CEMS联用,由于前者的体积流速小,因此,比酉平( carbamazepine),在超临界OO2中加入13HPLC更容易和质谱联用。专家预计基于电喷雾79%的甲醇采用Cl8RP柱(250mm×4.6mm)及质谱在质谱中的特殊地位和其在蛋白质鉴定中的重UV检测器在225mm处进行检测取得了良好的灵要性有可能在蛋白质药物及其代谢物分析中首先敏率和线性范围杂质干扰很小。但因SFC法对生得到应用。总之CEMS技术将为生物样品分离分产工艺及技术上的要求使其成为商品化的仪器并析以及在生命科学领域中的应用提供极为广泛的加以推广可能尚有一个过程。目前仅对少量用LC前景3和GC都无法进行分析的物质才考虑采用SFC分3.4高效毛细管电泳技术(HPCE)在药物动力学析因此近年来该技术在体内药物分析中的应用尚和药物代谢研究中的应用3不多。然而如随着SFC仪器商品化的进程加快近来高效毛细管电泳技术( high performance这一技术必将在体内分析中得到充分应用。capillary electrophoresis HPCE舶出现已引起人们3.6色谱与磁共振技术在药物动力学中的应用的高度关注。由于该技术兼有高压电泳的高速、高近年来随着NMR仪在灵敏度、分辨率、动态范分辨率及高效液相色谱旳高效率等优点被广泛应围等方面技术的提高色谱特别是HPLC与NMR用于离子型生物大分子如手性对映体药物、多肽、的联机已成为可能并成为体内药物分析中有力的蛋白质、核酸等的分析还可用于DNA测序结构鉴定技术之近年来由于毛细管电泳的高分离效率、短分析3.6.1 HPLC- NMR联机67随着NMR仪磁场时间和仅需微量样品等优点用HPCE直接分离手强度的增高灵敏度和化学位移的分辨率有了很大性对映体得到很快发展。尤其对生物体內药物代谢的提高溶剂峰抑制技术的发展使得测定对氘代试过程中对映体的分离、分析该法更具独特的优点。剂的依赖性越来越小,使得 HPLC-NMR技术用于HCE还用于糖类、碱性药物、磺胺类、多种氨生物样品的分离检测成为可能。 HPLCANMR联机基酸、多肽蛋白质类药物分离。主要有3种模式涟连续流动模式 continuous-flow3.5超临界流体色谱技术在药物动力学中的应停止流动模式(stop-「ow厢峰存储模式peak-park用超临界流体色谱( supercritical fluid chromato-3.6.2 HPLC-NMR-MS联机8]NMR谱是化合graphy,srC),可分为开管柱SrC(open- tubular物结构鉴定的有效方法然而确定新化合物的结构SFC灬 ot sFo)和填充柱SFC( packed-column SFC,时常需要用其他方法进一步证实。最新的技术是pcSC) nsfC一般采用GC型检测器如火焰离形成 HPLC-.MS系统实际上是2种检测手段子化检测器(FID),电子捕获检测器(ECD)而在(NMR和MS)的相互补充。C法难以分析的挥发性低热不稳定的物质则可当然,目前用高分辨核磁共振仪检测生物样品用 ot sFo分离出来。但 otto法的缺点是柱的负中药物代谢产物主要存在灵敏度低、溶剂峰过高和荷能力低,这是因为开管柱一般柱径为50~100内源性物质3个问题为此需对样品进行简单预处〃m,次只允许注射1~10nL的样品。 peFC对理降低化学噪音”采用预饱和技术或脉冲梯度样品负荷能力强,分析时间短,可使用LC型检测场和加入化学物质增强水旳自旋-自旋弛豫时间等器如紫外或荧光检测器。缺点是易发生柱压过高,方法抑制水峰固相萃取SPE)法可以快速、简单分析极性物质时会产生拖尾。一般填充柱长100分离生物样品中的內源性物质使得生物样品图谱250mm内径1~4.6mm内部填充LC型固定相。的解析更为方便。改性剂一般为甲醇或二氯甲烷等极性溶剂。 bhoir3.6.3 CE-NMR联机 CE-NMR联用技术近年来等4使用pSFC法测定了人血中的抗癫痫药卡马也受到关注。 Pusecjer等9别将毛细管区带电泳2004年《中国药师》杂志国家中国煤化工姓名第4CNMHG学员注册编号请用2B铅笔把正确选项后面的圈涂黑试题1A○BOC○DO试题4A○B○C○D○试题2A○B○C○D○试题5A○B○COD○试题方数据 BO CO DO254China pharmacist 2004, vol 7 No 4(CZE和毛细管电色谱(CEC)与NMR仪联用测C.对患者给一个剂量后采10~12个血样定尿液中的对乙酰氨基酚及其代谢物。受试者服药D.对患者给多个剂量后采1~2个血样1g后3h内取尿样加入甲醇HCI溶液先在Cs2.下面哪一个论述是指药物动力学的固相小柱上进行预处理,再用酸洗脱进行分析A.研究药物疗效在体内变化过程的科学CZE采用内径80m的毛细管柱进样8 nL ceCB.研究血液中的药物浓度的科学采用内径为250mm的填充毛细管柱进样500nLC.研究组织中的药物浓度的科学D.研究药物体内过程动态规律的科学NNR仪频率600MHz检测出了药物的主要代谢3米氏公式中FC50是什么意义物及内源性的马尿酸盐分离效率高且物质结构明A.药理效应的1/2时药物浓度确令人满意。(待续)B.药理作用强度达到最大反应Em1/2时的药物浓度C.血药浓度达到最大值E1/2时的药物浓度魏树礼主编生物药剂学与药物动力M北京北京医科大檬、药理作用强度和血药浓度均达到E=1/2时的药物参考文献学.中国协和医科大学联合出版社.1997.125-1674.生物电阻抗法在药物动力学中应用的最大优点是2赵香兰主编临床药代动力学基础与应瓶M]郑州郑州大学出A.生物电参数与血药浓度呈相关性版社.2002.82-108224249250283B.此方法也试用庆大霉素等参数测定3孙毓庆主编现代色谱法及其在医药中的应用M]北京民卫C.一种非侵害性生物电测量方法生出版社,1998.357-416D.生理学上也用于测量人体体液容积4 Bhoir IC, Patil ST, Sundaresan M. Performance comparison for the5.GC- MS LC- MS在研究药物或代谢物中的重要价值是assay of carbamazepine in human blood plasma using HPLC andpacked column supercritical fluid chromatography[J I. IndiaA.高选择性B.高灵敏度C.可用于定性并定量Dwgs999364)231-237D.难以找到对照物情况下可对微量组分结构解析5孙学惠郭涛刘涛等生物检測新技术在药代动力学中的应用6.高效毛细管电泳技术在药物代谢研究中的最佳应用是J]中国药房2002A39)506507A.糖类B.碱性药物6重珊珊余江南综述.色谱技术在体內药物分析中的应用进展C.磺胺类D手性对映体、蛋白质类[J]国外医学药物分册20002x6)360-3647.高分辨核磁共振仪检测生物样品中药物代谢物固相7 Manfred S Martin H Peter D et al. Liquid chromatography coupledth High-field proton NMR for profiling human urine for endoge-萃取法可解决什么问题hous compounds and drug metabolite J ]. J Phatm Biomed analA.灵敏度低B.缺乏标准对照品C.使内源性物质与生物样品较好分离D.溶剂峰过高8 Burton KI.oh- line liquid chromatography coupled with high field二、多项选择题NMR andmass spectrometry( LC-NMR-MS): A new technique for8.群体药动学优势的正确说法是ug metabolite structure elucidation[ J].J Pharm Biomed AnalA.分析变异的能力B.取样量少1997,5:19039 Pusecjer K, Schewitz J, Gfrorer P, et al. Onflow identification ofC.应用 bastian反馈法D分析稀疏数据的能力metabolites of paracetamol from human urine usine using directl9.正确反映群体特征的临床常规监测的参数是oupled CZE-NMR and CEC-NMR spectroscopy[ J ]. Anal ComA.群众典型值B.固定效参数mu1998357)213-215C.个体间变异D.残差变异有些药物药效强度的变化滞后于血药浓度的变化药【思考测试题效峰值的岀现落后于血药峰值的岀现有哪些原因A.作用部位不在血浆隔室或其附近血流灌注丰富的器官、单项选择题B.作用部位不在血浆1.群体药动学采取血样的次数为C.药效由活性代谢物引起A.对患者给一个剂量后采1~2个血样D.作用部位虽在血浆或其附近但所测的药效因某种B对患者给一个剂量后采4~5个血样原因出现滞后中国煤化工2004年《中国药师》杂志国家THCNMHG第4单元答题卡试题6~试题10)请用2B铅笔把正确选项后面的圈涂黑试题6A○B○C○D○试题9A○B○C○D○试题7A○BOC○D○试题10A○B○C○D○试题B○C○D○