99mTc-BM的药代动力学研究

肀圃暮科文影学报Journal of China Pharmaceutical University 2004 35( 3 )251-2532519mTrc-BM的药代动力学研究虞燕华冯英英陈志明汪洋江苏省原子医学研究所无锡214063)【摘要】目的汧究e-BM在小鼠体内的吸收、分布、排泄了解其在小鼠体內动态变化的规律及特点。方法制备狮"c-BM以静注方式给予受试小鼠收集血液、脏器、尿液等用计数仪测量其放射活性。结果洫中的放射活性呈二相衰减骨中放射活性一直稳定保持较高水平血液清除快。结论骨是主要靶器官且具有放射性在胃肠浓聚的特性提示对消化系统有影响。【关键词】卿"Tc-BM药代动力学汾布排泄【中图分类号】R69.1【文献标识码】A【文章编号】100050482004)3-0251-03骨骼中主要的无机成分为羟基磷灰石晶体和无定形的磷。各种骨骼显像剂都是基于与骨骼中1试验材料某些元素或基团如Ca2+、PO43、OH等进行离子交化合物来源1-羟基3N-甲基N-戊胺基换或化学吸附在羟基磷灰石晶体表面从而达到骨亚丙基-11-二膦酸BMX江苏省原子医学研究所骼中局部放射性的浓聚1二膦酸盐在体内主要药厂合成室)集积在活性骨的表面与羟基磷灰石有强的结合作同位素的来源钼锝发生器中国核动力研究用2。目前核医学使用的"标记二膦酸盐就是设计院第一研究所中国成都)基于这一特性这类化合物在体內较稳定自血液试剂氯化亚锡、龙胆酸、柠檬酸钠、磷酸二氢和尿中清除快骨骼/血液放射性活度比高近年来钠等试剂均为分析纯。临床最常用的是卿 Te-MDP。从分子结构上可以看仪器C.500自动计数仪( Packard,美国);到μ1-羟基-3(N甲基N-戊胺基亚丙基-1,1-二膦Gs250分子成像仪 Bio-Rad美国酸(BM)有二膦酸类化合物固有的特征键合PC-受试动物昆明种小鼠由江苏省原子医学研P性能与MD相近結构见图1。Tc-BM静脉给究所提供实验动物合格证号苏动质97024药后骨摄取快、摄取率高、滞留时间长是一个有希望的骨显像剂3。到目前为止已完成了BM的2试验方法合成和标记方法的摸索但Tc-BM的药代动力学2.1mTc-BM的制备研究从未见文献报道过。为此本文就mTc-BM在称取BM5mg用磷酸二氢钠-柠檬酸缓冲液调动物体内的动态变化做了初步研究。pH至5.5定容至1m。加入适量SnCl22H2O的盐酸溶液(lmg/m),振荡摇匀。用mTeO4注射O H OCH, CH,CH2CH. CHINIO→P-ONaN一CH一C-Nao-}-(-}-0№液185MBq进行"T标记室温放置15得mT-BM。MDP2.2∞mc-BM放化纯度的检测中国煤化工色谱法测定。溶剂系Fig 1. Structure of BM and MDP纸L■ CNMHG BM的饱和生理盐水溶液硅胶纸作固定相。展开适当距离后取出并测定层析条放射性分【收稿西敩据0606【通讯作者】T/Fax05105i6245肀圃暴科大普学报 China Pharm Unin35卷布。系统1冲中[T]胶体和Tc-BM的R皆KB)收集第2A81224h的尿和粪用r计数为0.0~0.1泖mTO在前沿。系统2)[卿Te}仪计数胶体的R为00~0.1mTO4和%mTe-BM在前24尿液中原型药物分析沿。分别计算系缭1和系缭2)R为0.0~0.1昆明种小鼠15只雌雄并用随机分成5组的放射量与总放射量的比值相减即得BM的体重20±2 g ivTc-BM0.5mg/kg370KB)分放化纯别收集给药后小鼠36h的血浆和尿液。2.3药代动力学及组织分布实验各时间点的样品按2.2"项下处理,以确定样2.3.1小鼠;y9m.M的药代动力学昆明种小品中原型药所占的百分率鼠195只体重20±2g雌雄并用。随机分成33结果与讨论组分别按剂量10.50.25mgkg185~740KBq)尾静脉注射∞mc-BM溶液然后于0258,10,123.1∞mc-BM放化纯度的测定52030A56090180min放血处死每个时间点采用双溶剂系统硅胶纸色谱法测定放射化学5只动物)肝素抗凝离心400r%mim10min)取纯度均大于95.00%。血浆用r计数仪计数。3.2小鼠ⅳv.Tc-BM的药代动力学2.3.2小鼠ⅳTc-BM的组织分布昆明种小鼠小鼠按0.250.5mg/kg3种剂量i后所得25只体重20±2g雌雄并用。随机分成5组尾的血药浓度时间数据呈双指数衰减,以二房室模静脉 iv TO-BM0.5mg/kg370KB分别于给药型拟合最佳见表1图2。用 PKBP-NI程序拟合所后5153060120min取如下脏器洫血浆、脑、心、得的药动学参数见表2。可见高中低三种剂量下肝、脾、肺、肾、胰、胃、肠、睾丸、卵巢、脂肪、肌肉、股12、1/2分别是4.5245.2458645.674.18,骨用r计数仪计数。44.92 mino auc分别为87.69350.82675.07ng2.3.3小鼠ⅳe-BM的尿粪排泄昆明种小鼠h/ ml AUC用梯形面积法计算3种剂量下的AUC9只20±2g雌雄并用。随机装在3个代谢笼内,的线性关系r=0.992每笼放3只,尾静脉 iy Tc-BM0.5mg/kg(370Tab 1. Plasma concentration of mTc-BM after intravenous administration at 0. 25 0. 5 and 1.0 mg/kg to miceT0150.25ng/ml1752.5669.6441.5345.1106.955,628.513.10.5ngml2592.21994.01049.4465.0456.6318.1286.4216.7102.267.535.614.66.66328.12624.51660.71064.0823.0571.9495.8393.6208.5132.7113.146.917.9Tab 2. Pharmacokinetic parameters of mTc-BM in plasma after intravenous administration to miceT1T)(min) (min) (min) ( ml/kg) (min")(minl)(min -)( ng h ml-l)( ml/kg min")0.1530.01530.2830.0300.50.1180.01520.0230.1660.01544.1844.920.2980.0280.0910.062675070.0273.3小鼠ⅳ9Tc-BM的组织分布心小鼠imTe-BM0.5mg/kg后各组织分布数较据见表3图3。由结果可见在5min时血中药浓mnH中国煤的药浓一直稳定保持CNMHG以后其它器官皆在5凵以跟同到并随时间的延长而降最高其次依次为肾、股骨、肺、卵巢、脂肪、肝、胃、低虞燕华等 Pmtc-BM的药代动力学研究253LMLLILLLLLLLFig 2. Distrabution of radioactivity after intravenous administration of 99miTc-BM at 0.5 mg/kg to mice n=5)3.4小鼠ⅳ卿Tc-BM的尿粪排泄分比分别为9933±0.06%(99.64±0.07)%未小鼠ⅳmTe-BM0.5mg/kg后收集24h内尿见降解产物。36h尿液中原型mTc-BM占总放射粪排泄。结果2A8224h内尿累积排泄百分率性的百分比分别为(9971±0.05)%(99,47±分别为56.24±1.97)%(59.40±1.05%(61.880.08)%未见降解产物±1.84)%(63.24±1.60%(64.71±2.00%在粪中的累积排泄百分率为(0.70±0.19)%(1.25±0.096)%.5.08±1.23)%A7.03±1.35)%,[1]范我FmnW)强亦忠 Qiang YZ).核药学M].北京源子9.01±1.49)%。由此可见大部分标记药物从肾能出版社,995.108-109脏排出。总放射回收率为90%。[2] Carano A Teitelbaum SI, Konsek JD ,et al, Bisphosphonates directlyinhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclast3.5血浆和尿样中原型药物分析witrd J]. J Clin Invest 1990 85 456-457通过分析样品中mTe-BM的含量结果表明给[3]虞燕华YNH)谢洪(xeH),王博诚 Wang BC)骨显像药后36h血浆中原型 lTc-BM占总放射性的百剂"Tc-BM的研制J].中华核医学杂志( Chin / Nuc Med)2000205)236237Pharmacokinetics Studies of ggmTC-BMYU Yan-Hua FENG Ying-Ying hen Zhi-Ming ,WANG YangJiangsu Institute of Nuclear Medicine, Wuxi 214063, China(ABSTRACT AIM: To study the pharmacokinetics of 9)m Te-BM in mice after intravenous administrationMETHOD: BM was labeled using reduced TcO4 by SnCl2 2H2O and Tc-BM was obtained at the end. Afterintravenous injection of g)m Tc-BM, blood , organs , urine etc were collected and the radioactivity of the samples wasmeasured by y-counter. RESULT: After intravenous administration at 0. 25-1 mg/kg plasmaTc-BM concentrationdeclined biexponentially and m Tc-BM was cleaned out rapidly from blood. Radioactivity in bone retained to arelatively high level. CONCLUSION: Bone is the target orDM TI--asults show radioactivity中国煤化工oncentration in stomach and intestines which suggests that Tc[KEY WORDS ]99mTe-BM Pharmacokinetics Distribution Ex.,CNMHG