乙醇对阿普唑仑体外代谢的影响 乙醇对阿普唑仑体外代谢的影响

乙醇对阿普唑仑体外代谢的影响

  • 期刊名字:医药导报
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  • 论文作者:韩艳,王庆伟,刘新友,张琰,覃华
  • 作者单位:第四军医大学第二附属医院药剂科
  • 更新时间:2020-06-12
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医药导报2010年5月第29卷第5期乙醇对阿普唑仑体外代谢的影响韩艳,王庆伟,刘新友,张琰,覃华(第四军医大学第二附属医院药剂科,西安710038[摘要]目的研究乙醇对阿普唑仑体外代谢的影响。方法将不同浓度阿普唑仑和乙醇与大鼠肝微粒体体外孵化,高效液相色谱法测定阿普唑仑及其代谢产物。结果4-羟基-阿普唑仑的生成可被高浓度乙醇显著抑制,但不同浓度乙醇对α-羟基-阿普唑仑生成的影响均差异无显著性。结论高浓度♂醇可抑制阿普唑仑代谢,同时服用可能产生毒副作用。[关键词]阿普唑仑;乙醇;肝微粒体;相互作用[中图分类号]R971.3;R965文献标识码]A[文章编号]1004-0781(2010)05-0569-02Effect of Alcohol on Metabolism of Alprazolam in vitroHAN Yan, WANG Qing-wei, LIU Xin-you, ZHANG Yan, QIN Hua( Department of Pharmacy, the SecondAfiliated Hospital, Fourth Military Medical University, Xian 710038, ChinaABSTRACt Objective To investigate the interaction of alprazolam and ethanol in vitro. Methods Alprazolam andethanol were incubated with rat liver microsomes in vitro. Alprazolam and its two main metabolites(a-hydroxyalprazolam and 4hydroxyalprazolam) were measured by HPLC. Results The production of 4-hydroxyalprazolam, one main metabolite ofalprazolam, was weakly inhibited by high dose ethanol, but not a-hydroxyalprazolam. Conclusion The high-dose ethanolmay suppress metabolism of alprazolam, and simultaneous administration with alprazolam may cause toxic actionKEY WORDS Alprazolam; Ethanol; Liver microsomes; Interaction阿普唑仑是一种短效抗抑郁、镇静催眠药,在低浓200g,第四军医大学实验动物中心提供,动物合格证度下即可起效。该药是一种应用较广泛的苯二氮草类号:陕医动字第08-014号。药物。而饮酒在我国是一种非常普遍的餐饮习惯,即使1.3肝微粒体的制备SD大鼠禁食16h,断颈处死,在服用药物期间,很多人也会由于聚会或节庆等原因饮剖腹,用注射器吸取经冰浴冷却的0.9%氯化钠溶液用大量乙醇(酒精)。乙醇对多种药物代谢有影响,笔者经胸动脉或门静脉注入肝脏,灌流,除去肝中血液,照在本实验中主要探讨乙醇对阿普唑仑代谢的影响。文献[1]方法取出肝脏,采用钙盐沉淀法制备鼠肝微1材料与方法粒体用核酸蛋白分析仪测定蛋白质浓度?分鼠肝微1.1仪器与试药美国 Waters公司高效液相色谱仪1.4 NADPH再生系统的配制取0.15mol·L氯化(waes2996二极管阵列检测器,515型高压泵,镁(MsCl)0.1mL(含异柠檬酸三钠盐2.8mg,异柠檬Waters717自动进样器, Empower Pro色谱工作站),酸脱氢酶0.5mg),与0.1mol·LpH值为74TriAllegra64R自动高速离心机(美国 Beckman公司)HCl缓冲液0.9mL混合,可根据需要按比例配制一定DKZ21型电热恒温震荡水槽(上海医用恒温设备厂),量,临用新配DU640核酸蛋白分析仪(美国 Beckman公司)。1.5阿普唑仑与乙醇的体外孵化取大鼠肝微粒体阿普唑仑和地西泮由中国药品生物制品检定所提用新鲜配制的 NADPH再生系统稀释成1.2mg·mL盐异柠檬酸脱氢酶与还原型辅酶Ⅱ( NADPH)均为美国蛋白浓度混悬液,将不同浓度阿普唑仑与不同浓度乙供,4-羟基-阿普唑仑、α-羟基-阿普唑仑、异柠檬酸三钠醇分别共孵育,反应总体积为0.5mL。阿普唑仑的浓Sigma公司产品,其他试剂均为国产分析纯、色谱纯或生化试剂。度为0.5,1.0,2.0,4.0mol·L,乙醇浓度分别为1.2动物雄性 Sprague- Dawley大鼠,体质量18020,40,80mmol·L。每个样品平行做3份。37℃预孵育中国煤化工H(使其浓度为[收稿日期]2009-08-190.1CNMHG浴中振摇20min。最基金项目]·国家重大新药创制科技重大专项(基金编号:20082X09101-2-016)后加入乙腈100μ和叔丁基甲醚3mL(含[作者简介]韩艳(1975-),女,湖北枝江人,主管药0.5g:mL地西洋作为内标)终止反应。涡旋振师,学士,主要研究方向:临床药学。电话:029-84778289,E荡5min,10000r·min离心5min。将上层有机相转mailwyw2002912@126.como移至EP管,40℃水浴中氮气吹干。残渣溶于流动相570Herald of Medicine Vol 29 No 5 May 2010200μ,取50μL进样和日内精密度均<6%,回收率均>97%。1.6阿普唑仑及其代谢产物的测定色谱条件:C11.7统计学方法所有结果均用均数±标准差反相柱(150mm×4.6mm,5wm),美国 Waters公司;(x±s)表示,组间比较用 ANOVA检验,P<0.05表示流动相:20mmol·L磷酸二氢钾(KH2PO4)-甲醇-乙差异有显著性。腈(40:20:30,VWV);流速:0.6mL·min;检测波2结果长:254m;柱温30℃。α-羟基-阿普唑仑、4-羟基测定结果见表1,不同浓度(20,40,80mmol·L)阿普唑仑、阿普唑仑和地西泮的保留时间分别为9.6,乙醇对α-羟基-阿普唑仑生成无明显影响,而高浓度乙10.5,15.0,25.0min。ax-羟基-阿普唑仑、4羟基阿普醇(80mmol·L)对4羟基阿普唑仑生成有一定抑唑仑的定量限分别为50和25ng:mL,日间精密度制作用(P<0.01)。表1乙醇对肝微粒体中阿普唑仑代谢的影响Tab 1 Effect of alcohol on the metabolism of alprazolam in hepatic microsome nmol. min.mg, x*s, n=3而日0.5umL1.0pml:L20pmL.0pmd.t-OH4-OH4-OH4-OH4-OH乙醇20mmol·L-112.2±4.124.8±4.514.4±3.956.7±6.714.3±3.5120.2±13.326.3±5.1211.1±33.440mmol·L-114.2±4.422.7±2.2112.9±2.954.8±7.211.9±2.6110.8±23.126.8±3.2199.5±4180mmol·L14.8±5.319.8±3.1*213.5±4.247.8±6.0*213.8±2.88±14.7*225.6±3.7201.8±20对照组11.7±3.827.6±5.912.8±3.359.1±4.912.7±1.9118.1±23.427.0±4.7254.8±43.3αOH:α-羟基-阿普唑仓;4-OH:4-羟基-阿普唑仑;与对照组比较,P<0.05,“P<0.01a-OH: a-hydroxyalprazolam; 4-0H: 4-hydroxyalprazolam. Compared with control group, P<0.05, "P<0.013讨论弱,但高剂量乙醇仍可抑制阿普唑仑代谢,导致阿普唑阿普唑仑依赖CYP3A亚型代谢,尤其是CYP3M4/′仑蓄积而产生一定毒性反应,因此服用阿普唑仑时最5。在肝脏及消化道上皮细胞中阿普唑仑可被CYP3A好避免饮酒。亚型代谢为α-羟基-阿普唑仑和4-羟基-阿普唑仑。[DO]10.3870/yydb.2010.05.005羟基-阿普唑仑和4-羟基-阿普唑仑的活性分别相当于阿[参考文献」普唑仑的66%和19%。肝脏是乙醇代谢的主要器官,肝[1 GIBSON GG, SKETT P Introduction drug metabolism[ M脏乙醛脱氢酶是乙醇代谢的主要酶。长期大量摄入乙2nd ed. London Blackie Academic and Professional. 1994醇可诱导一些不依赖于乙醛脱氢酶的代谢途径,如微粒217-219体氧化系统(包括CYPE1)。通过这些途径代谢乙醇约2] LOWRY0H, ROSEBROUGH N J, FARR A L,etal.Potein measurement with the folin phenol reagent[J]. J Biol为摄人总量的10%。短期内大量乙醇可竞争性抑制与Chem,1951,193:265-27乙醇代谢相关的酶,包括CYP1A2,CYPE1,CYP3A4,而[3]胡云珍,姚彤炜地非三唑与甾体激素类药物的体外相互长期小剂量乙醇则对这些酶产生诱导作用作用[J].药学学报,2006,41(1):85ASAI等6曾研究过健康男性志愿者同时服用阿[4]李媛,金岩,段旭.HPC法测定血浆及尿液中阿普普唑仑2mg和乙醇0.8g·kg的药效学改变。结果唑仑浓度[J].广西科学,2008,15(4):411-413表明,联用后志愿者记忆力发生改变,血压降低,和单5] NNOILA M, STAPLETON J M, LISTER R,ea. Effects用阿普唑仑组及单用乙醇组相比均差异有显著性。因of single doses of alprazolam and diazepam, alone and in此,笔者在本实验中在用体外方法观察和乙醇共孵化后阿普唑仑代谢的改变。结果显示高浓度乙醇可轻微performance and on autonomic nervous system reactivity inhealthy volunteers[ J]. Eur J Clin Pharmacol, 1990, 39: 21抑制4-羟基-阿普唑仑产生,但对α-羟基-阿普唑仑影响不大,原因可能是阿普唑仑与生成a羟基阿普唑仑[61TYH中国煤化工和4-羟基-阿普唑仑的酶的亲和力有差异,具体机制还CNMHGethanol oxidizing system需进一步研究。Pharmacol Exp Therap, 1996, 277: 1004-1009总之,研究结果表明,阿普唑仑和乙醇相互作用较

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