胞苷的合成

第21卷第12期精细化工Vol.21 ,No. 122004年12月FINE CHEMICALS .Dee. 2004生物工程胞苷的合成李永渠桂荣*,刘启宾韩素辉(河南师范大学化学与环境科学学院河南新乡453007 )摘要在微波辐射和无溶剂条件下，以2 4-二乙氧基嘧啶( I )和四乙酰核糖( II )为原料对甲苯磺酸为催化剂进行缩合得到中间体4-乙氧基{2' 3' 5'-=-0-乙酰基)尿苷( I )收率76%随后通过氨一甲醇一步氨解得到胞苷( IV )收率83%胞苷总收率63% ;Il 和IV的结构经HNMR和"CNMR证实。最佳缩合条件是n( I ):n( I )=1.4:1对甲苯磺酸的用量为0.1 g/g I 280 W微波辐射4 min最佳氨解条件是在110 C反应12 h。关键词胞苷2 A-二乙氧基嘧啶四乙酰核糖微波辐射中图分类号:0626文献标识码:A文章编号:1003-5214( 2004 )012 -0917 -03Synthesis of CytidineLI Yong QU Gui-rong* LIU Qi-bin ,HAN Su-hui( Collge of Chemistry and Environmental Science ,Henan Normal University ,Xinxiang 453007 ,Henan ,China )Abstract :Condensation of 2 A4-diethoxypyrimidind( I )and tetraacetylribofuranose( I )in the presenceof TsOH as catalyst under microwave irradiation and without solvent gave 4-ethoxy( 2' ,3' 5'tri-O-acetyl )uridine( I ) in 76% yield. Cytidine( IV )was obtained in 83% yield by treating I with NH3 -CH.OH. The total yield of IV was 63%. Structures of II and IV were confirmed with' HNMR and'CNMR. The best conditions for condensation wasn( I )n( II )=1.4 0.1 g TsOH/g II and 280 Wmicrowave irradiation for 4 min. The best condition for aminolysis was 110 C for 12 h.Key words cytidine 2 A -diethoxypyrimidine tetraacetylribofuranose ;microwave irradiationFoundation item :Granted by national natural science foundation( No. 20372018 )胞苷是人体和动植物体内RNA的结构片段在以24-二乙氧基嘧啶和四乙酰核糖为原料，采用微生物体内生理生化过程中起着重要的调控作用具波辐射和无溶剂条件,在对甲苯磺酸的催化下进行有多方面生理活性;同时,胞苷又是很多抗病毒、抗缩合反应然后通过氨解制备胞苷,反应经两步完肿瘤和抗艾滋病药物的良好中间体以及基因工程研成总收率达63%。究的重要原材料。因此,胞苷的制备方法研究已经1实验成为化学工作者和生物工作者研究的热点。目前国内外制备胞苷的方法主要是化学合成法,即以胞嘧1.1 试剂与仪器啶和核糖1~3]或者以尿苷41为主要原料进行制备,四乙酰核糖为新乡拓新生化科技有限公司产品;但存在反应步骤多,反应条件苛刻操作繁琐环境对甲苯磺酸、二氯乙烷、乙醇均为AR。家用微波炉，污染较大和原料成本高的问题。自R.N.Gedye最大输出功率700 W频率为2450 MHz核磁共振仪等S]首次报道微波辐射在有机合成中的应用之后,Brucker - AV -400M反应用TLC进行跟踪。微波辐射已经广泛应用于各类有机合成反应,但将1.2_ 合成路线其应用于核苷类化合物的合成报道极少61。作者中国煤化工MHCNMHG*收稿日期 2004 -04 -23基金项目国家自然科学基金资助项目( No. 20372018 )作者简介李永( 1979- )男河南沈丘人河南师范大学化学与环境科学学院在读硕士研究生师从渠桂荣教授主要研究方向为核苷类药物及药物中间体的合成。联系人渠桂荣电话0373 -3326504 E - mail diyong7998@ sohu. com。，918精细化工FINE CHEMICALS第21卷0EtNH2CH,C00~ .0C0CH,CHC00l0<0一OTs0HMierowave110COFtCH,C0O0C0CH3CHCOO0C0CH, .(山)(I)(M)(IV)1.3 合成方法到0.1g时,收率达到最高76%。如果继续增加1.3.1 2 4-二乙氧基嘧啶的制备TsOH的用量原料将开始炭化，而得不到产品。参照文献7 ]制备。表1催化剂 TsOH用量对缩合收率的影响1.3.2 4-乙氧基( 2' ,3' ,5'三-0-乙酰基)尿苷Table 1 Effeet of TsOH amount on the condensation yield( II )的合成催化剂TsOH/g将0.5 gI、1.0 gII和0.1 g对甲苯磺酸0.03).050.070.1 0.12( TsOH )投入50 mL圆底烧瓶中加入15 mL1 2-二缩合收率/%-5676炭化氯乙烷充分搅拌溶解挥发干溶剂后置于微波炉中设定功率为280 W加热4 min。反应完毕,加入202.2原料配比对缩合收率的影响mL热乙醇冷却结晶过滤得白色晶体II0.. 96 g收采用1.3.2节的步骤,催化剂的用量、微波辐射率76%。' HNMR( DMSO-d。 ,δ ):1.299( t ,3H ，功率及辐射时间不变 调节原料的比例结果见表2。CH3CH2)2. 037 ~2. 080( m 9H CH,CO ) A4.233( t,表2原料配比对缩 合收率的影响2H 5'-H)4.277( q ,2H ,0CH2 ),4.361( t ,1H ,4'-Table2 Effect ofn( I )/n( I )on the condensation yieldH),5.361( t 1H 3'-H )5.487( q ,H 2'-H ) 5.926()(I)(d ,1H 1'-H )6.097( d ,1H ,5-H) 8.004( d ,1H ,6-0.91.11.31.41.5 1.8H )。I3CNMR( DMSO-d。δ ):15.00( CH,CH2 ) 21.26缩合收率/% 2558777~21. 52( CH,CO ) ,63. 65( OCH, ) ,63. 96( 5'-C ) ,70. 84( 3'-C)73. 53(2'-C) 80.18(4'-C)91. 13( 1'-可以看出,由于I为液体在微波加热下蒸发散C) ,96.73( 5-C ),146.57( 6-C ),155.47( 2-C ),失,因此不同的原料配比对缩合收率有很大影响。170. 32( 4-C) ,170. 35 ~172.18( COCH; )。原料配比n(I)/n(II)=1.1时,缩合收率只有1.3.3 胞苷( IV )的合成58%增至1.4 时,收率为76% ;继续增大比值,则将3.0g中间体溶于50mL氨-甲醇溶液0缩合收率没有明显增加。因此,在实验中采用nC饱和)然后置于不锈钢封管中密封,油浴加热至( I )1( II )=1.4。110 C反应12 h。反应完毕( TLC检测)将反应液2.3微波辐射功率和辐射时间对缩合收率的影响减压蒸干,残余物用水重结晶,得白色晶体IV1. 52作者在上述最佳催化剂用量和最佳原料配比g收率83%。' HNMR( DMSO-d δ)3. 602( m 2H ,下通过改变微波的辐射功率和辐射时间进行实验,5'-H)3.823( t,1H ,4'H)3.943( m ,2H ,2'-,3'-结果见表3。H),4.913( s ,1H ,3'-0H ) ,4.983( s ,1H ,5'-OH ),5.214( s ,H 2'-0H)5.710( d ,H 5-H)5.770( d ,表3 微波辐射功率和时间对缩合收率的影响1H ,1'-H ) ,7.085( s ,2H ,NH2 ),7.829( d ,1H ,6-Table 3 Effect of power and time of microwave irradiation onthe condensation yieldH )。ICNMR( DMSO-d, δ)61. 75( 5'-C ) ,70. 50( 3'-微波辐射功率/WC),75.01( 2'-C)85.15( 4'-C) 90.38( 1'-C ) 94.82008028036(5-C) ,142. 55( 6-C) ,156. 40( 2-C) ,166. 60( 4-C )。反应时间/min32结果 与讨论缩合收率/%40$8; 5x(部分炭化) 45(部分炭化) 炭化2.1 TsOH用量对缩合收率的影响当出南魔花节四乙酰核糖很容易炭中国按照1.3.2节的步骤其他条件不变，仅通过改化MHCNMH功率和辐射时间是缩变催化剂TsOH的用量进行实验结果见表1。合反x心M公可以看出微波辐射功可以看出催化剂TsOH的用量对缩合反应的率为200W时辐射5min缩合收率只有40%功收率有很大影响当不使用TsOH时,I 和II不发生率为280W时辐射3min收率71%,辐射4min,反应加入TsOH之后可促进反应顺利进行,且随着达到最大76%,如果延长辐射时间则部分炭化,收用量的增加,缩合收率有较大提高。当TsOH增加率降低如果加大功率到360 W ,仅辐射2 min原料第12期李永等胞苷的合成919.就部分炭化导致I的收率很低甚至得不到产品。反应优化反应条件后收率达到76%。缩合产物II2.4 氨解温度和时间对IV收率的影响经一步氨解完成核糖上脱保护基和4位烷氧基的氨按1.3.3节的实验步骤,改变氨解的温度和时基转化收率83%胞苷总收率63%。本方法具有间进行实验结果见表4。反应步骤少反应时间短收率高污染较小反应装置和操作简单后处理方便等优点为利用本方法进表4氨解温 度和时间对IV收率的影响Table4 Effect of temperature and time of aminolysis on the行工业化生产提供了重要参考。yield of IV参考文献:氨解温度/°C[ 1 ] Takuzo Nishimura ,Bunji Chimizu Issei Iwai. 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