碘昔兰的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)●401●碘昔兰的合成邹霈，刘娅灵，谢敏浩，罗世能，何拥军.(江苏省原子医学研究所，江苏无锡214063)摘要: 5-乙酰胺基-3-[(2-羟乙胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲酸经N-烷基化、乙酰化、酰氯化、酰胺化和水解反应制得非离子型X-射线造影剂碘昔兰，总收率约44%。关键词:碘昔兰;非离子型X-射线造影剂:合成中图分类号: R981'.1文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2007)06-0401-03Synthesis of IoxilanZOU Pei, LIU Ya-ling, XIE Min-hao, LUO Shi-neng, HE YongjunViangsu Instinute of Nuclear Medicine, Wixi 214063)ABSTRACT: loxilan, a non-ionic X-ray contrast agent, was synthesized from 5-acetamido-3-[(2-hydroxyethylamino) carbonyl-2.4.6-triodobenzoic acid by Nalkylation, acetylation, chlorination, amidation andhydrolysis with an overall yield of about 44%.Key Words: ioxilan; non-ionic X ray contrast agent; synthesis碘昔兰(ioxilan, 1)， 化学名为5-[N-(2,3-二氢氧化钠溶液严格控制反应体系pH 13，但放大生羟基丙基)乙酰胺基]-N- (2,3-二羟基丙基)-N*-(2-产时发现pH很难控制，且由于碱性过强易导致副羟乙基)-2,4,6-三碘-1 ,3-苯二甲酰胺，是美国Cook产物增加;现改为室温下25%氨水水解，易于操Imaging公司研发的非离子型X射线造影剂，1995作，不易产生副产物。文献'用95%乙醇重结晶纯年获美国FDA批准上市”。1与以往的非离子型X-化1粗品，现改用水重结晶，1纯度可达99%以上。射线造影剂相比，黏度和渗透压更低2。改进后的工艺总收率为44.4%。本研究参考文献[.4，用5-乙酰胺基-3-[(2-羟实验部分乙胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲酸(2)为原料，与3-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-3-[(2-羟乙氯-1,2-丙二醇进行N-烷基化得5-[N-(2,3-二羟基胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲酸钾(3)丙基)乙酰胺基]-3-[(2-羟乙胺基)羰基]-2,4,6-三2(161.0g，0.25mol) 加至1 mol/L氢氧化钾溶碘苯甲酸钾(3)，3由乙酸酐保护羟基后进行酰液(550m1)中，升温至90C，加入3-氯-1,2-丙二醇氯化反应，得5-[N-(2,3-二乙酰氧基丙基) 乙酰胺(37.3g, 0.34mol)， 反应完全后(约4h, HPLC显示基]-3-[(2-乙酰氧基乙胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲转化率98%)冷却至室温，加稀盐酸调至pH 6.0~酰氯(5)，5与3-氨基-1,2-丙二醇进行酰胺化反应后7.0，蒸除溶剂，剩余物趁热溶于水(80ml)中,冷水解得1，并进行了工艺改进。用氢氧化钾代替氢却后有结晶析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，烘干得氧化钠"进行N-烷基化得3，反应更完全(转化率白色固体3(156.0g，82.5%)。 直接用于下步反应。98%，文献[4: 90%)。制备1时，文献国以5mol/L5-[N-(2,3-二乙酰氧基丙基)乙酰胺基]-3-[(2-收稿日期: 2006-09-05乙酰中国煤化工典苯甲酸(4)作者简介:邹需(1972)， 男，副研究员，从事诊断药物研究。Tel: 0510-85508875YHCN M H 2n至乙酐(00m)E-mail: zou-pei@163.com中，开温全50C加入吡贬(6ml)， 再升温至80°C●402.中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)COOKOHOHCOOH(CH;CO)20_CICH2CHCH，CH,CONHCH2CH2OHCH,C-NHY CONHCH2CH20HCH2 1CHOHCH2OH23COClCH,CCONHCH2CH200CCH3 SOCl cH,C-CONHCH,CH20OCCH;CH2CH0OCCH,CHOOCCH,CH200CCH,CH20OCCH,QHOHCONHCH2CHOHCH2OHNH2CHCHCH2CONHCH2CH200CCH,CH,C-CONHCH,CH2OHCH, i图1 1的合成路线反应2h，蒸除溶剂，剩余物用甲苯(100ml)共沸三乙胺(14g，0.1mol) 和3-氨基- 1,2-丙二醇(11g,蒸馏2次。剩余物中加入水(500ml)，用乙酸乙酯0. 12mol)，升温至50°C反应10h。反应液冷却至(200mlx2)洗涤。水相用浓盐酸调至pH 1.0，用乙10C，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物溶于THF酸乙酯(100m1x2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁(100m1)和饱和盐水(80ml)的混合液中，有机相用干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得黄色油状4(83g,饱和盐水(30mlx2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，98%)，直接用于下步反应。滤液蒸除溶剂，得黏稠状6(84g, 91.4%)， 含量5-[N-(2,3-二乙酰氧基丙基)乙酰胺基]-3-[(2- 97.2% (HPLC归- -化法)。直接用于下步反应。乙酰氧基乙胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲酰氯(5)碘昔兰(1)4(85g，0.1mol) 加至1,2-二氯乙烷(250ml)6(92g, 0.1mol)溶于甲醇(250ml)，搅拌下加中，搅拌下加入氯化亚砜(20ml, 0.2mol) 和催化量入25%氨水(250ml)，室温反应24h,减压蒸除溶DMF (0.1ml)，升温至70°C反应2h,蒸除溶剂，剩剂，剩余物溶于甲醇(200ml)，过滤，滤液蒸除甲余物用1,2-二氯乙烷(100ml)共沸蒸馏2次，得黄色醇， 剩余物溶于水(500ml)中，活性炭(5g)脱色，泡沫状物5(84g, 97%)， 含量98.5% (HPLC归一化过滤，滤液依次用732阳离子交换树脂和717阴离法)。直接用于下步反应。子交换树脂处理。减压蒸除溶剂，剩余物减压干5-[(N-(2,3-二乙酰氧基丙基)乙酰胺基]-燥， 得到的白色1粗品(77g)溶于水(400m1)中，过N-(2,3-二羟丙基)-N-(2-乙酰氧基乙基)-2,4,6-三碘-" 中国煤化工8，60C搅拌24h,1,3~苯二甲酰胺(6)趁Emlx2)洗涤， 减压干OHCN MH G"5(87g，0.1mol) 溶于DMF (200ml)中，加入燥，仔1(49g， 02.0701，iu 185~195C(文献:中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)403●收率47.7%，mp 186~ 198"C)。含量99.2% (HPLC[2] Katzberg RW, Donahue LA, Morris TW, et al. loxilan, a归一化法)。元素分析、IR、 FAB-MS、 'HNMR和hird generation low osmolality nonionic contrast medium:'CNMR确证结构。systemic and renal hemodynamic effects[J]. Invest Radiol,1990, 25(1):46-51.[3] Sovak M, Ranganathan R. Non-ionic polyol contrast media参考文献:from ionic contrast media: wO, 8700757[P]. 1987-02-12.[1] Sovak M. The need for improved contrast media. loxilan:(CA 1997, 108: 82096n)updating design theory[J]. Irvest Radiol, 1988, 23 (Suppl 1):[4] Sovak M. Carboxamide non. ionic contrast media: US,S79-S83.5698739[P]. 1997-12-16. (CA 1997, 128: 75200k)司他夫定的合成姜迅知，鞠玻(浙江中药与天然药物研究院，浙江杭州310052)摘要:以2"澳31,5二乙酰基胸苷为原料，经Zn/AcOH催化的消除 反应、水解脱乙酰基制得抗病毒药司他夫定，总收率约60%。关键词:司他夫定; HIV逆转录酶抑制剂:合成中图分类号: R978.7文献标识码: A .文章编号: 1001-8255 (2007)06-0403-02Synthesis of StavudineJIANG Xun-zhi, JU Bo(Zhejiang Traditional Chinese Medicine and Natural Drug Research Institute, Hangzhou 310052)ABSTRACT: Stavudine, a HIV reverse transcriptase inhibitor, was synthesized from 2'-bromo-3',5'-diacetylthymidine by elimination in the presence of Zn/AcOH followed by deacetylation with an overall yield of about 60%.Key Words: stavudine; HIV reverse transcriptase inhibitor; synthesis司他夫定(stavudine, 1)， 化学名为2',3'-二脱原料，制得3',5'-环氧或2,3'.环氧中间产物后， 经消氢-3'-脱氧胸苷，是美国Bristol-Myers Squibb公司研除反应得13-6。本研究用制备β-胸苷的中间体2'-发的核苷类HIV逆转录酶抑制剂，1994年首次在美澳-3',5'-二乙酰基胸苷为原料，参考文献”"，经消国上市，我国在2001年批准上市，临床主治HIV感除反应、脱乙酰基得1,并进行了工艺改进。制备染2。5'-乙酰基司他夫定(2)时，用优化用量的Zn/AcOH1的合成报道-较多，多以β-胸苷作为起始催化体系，反应毕用三乙胺中和乙酸，收率67%收稿日期: 2007-04-05(文中国煤化工53%):最后用甲作者简介:姜迅知(1959)， 女，高级工程师，从事新药研发工作。醇钠TYHCN M H改进后的1总收率为Tel; 071-87774782, 013757174599E-mail: jiangxz@conbagroup.com60.3%.