大黄的药代动力学研究摄要

医药学刊2009年11月第21卷第11期文章编号:1009-5276(2003)11-1876-03中图分类号:R931文献标识码:A收稿日期:2003-02-28大黄的药代动力学研究摄要马敏林秀珍(天津医科大学药理教研室,300070,天津/第一作者女,1979年生,2001级硕士研充生)关镳词:中药;大黄;药代动力学大黄,是我国传统医药的瑰宝,中医最常用药之一。虽者属一室模型,而后者属二室模型,纯品的分布容积、清除率然其药效学研究深入透彻,但大黄的药代动力学发展滞后,远大于药材,达峰时间及血药浓度也有很大差异;另外还发有关文献报道较少。近年来,为了实现中药现代化,对中药现单体大黄酚、芦荟大黄素口服给药即使给药量三倍于其在及其制剂进行全面深入的研究为临床合理用药提供科学依大黄样品中的含量也未能测出血药浓度。安氏认为中药组据,以大黄为代表的中药药动学倍受瞩目,创立了不少新理分复杂,单一组分的药动学过程不能代表中药整体的药动学论、新方法,最新研究进展如下。过程,只有多组分药动学参数才能对临床用药具有实际指导1研究新方法意义。早期大黄的药代动力学研究侧重于其活性单体蒽醌类2血药浓度检测新手段化合物单体的药代动力学。随着生物效应动力学的提出:李大黄通常以蕙醌甙元为代表性化学成分来反映其在血成韶等创立了药理效应法)。这些方法以药理效应为指标,浆中的动态变化。比色法12、薄层色诺法1至今仍应用于避开了血药浓度的测定,为中草药单、复方以及有效浓度极测定大黄蒽醌的血药浓度,但以高效液相色谱法4-1为低、尚无法准确定量血药浓度的活性单体的药动学研究提供主。色谐条件:色谱柱为C1反相色谱柱,柱温:室温。流动了方法。更重要的是药理效应法遵循了中医药整体观的思相常用甲醇-0.1%磷酸(pH=3.0)(70:30)或甲醇-1%高想体现了中医用药辨证论治复方配伍的精魑(2)。梁资富氯酸(80:20),流速1m/分钟。检测波长多用254m。样品等用小鼠断尾法测定止血时间,并作为药理效应指标研究了预处理:王新宏等对血浆中五种大黄蒽醌甙元的提取进行方山大黄止血成分的药代动力学。小鼠灌胃山大黄不同剂法学研究(6。对常用的蛋白沉淀剂高氯酸、EDTA三氯乙量测定止血时间得量效关系曲线,ED0为0.24g/kg,ED3酸、丙酮、乙醇等进行比较结果证明采用高氯酸沉淀蛋白效为0.74g/kg。又选择EDy作为给药剂量,测出效应-时间果好;又根据葸醌甙元的溶解性质比较乙醚、氯仿、甲醇、碱曲线。从量效曲线和时效曲线经转换求出时量关系,其回归性甲醇的提取效果,其中碱性甲醇加入血中溶血严重,其它方程为T=6.7399-0.3296X(T:时间;X:剂量)三种提取效果类似,但乙醚易挥发且毒性较小,是理想的提09447;山大黄止血成分为一级药代动力学消除,符合二房取溶剂。由此建立样品预处理方法为血浆1m加高氯酸室模型,t2a=0.135h,t2=2.10h,C1=0.00048/kg×h2ml,混悬30秒,加乙醚2ml,混悬30秒,离心3000pm5分魏凤玲等则研究了大黄中致泻成分—结合蒽酿的药动钟取乙醚层,挥干乙醚残渣用碱性甲醇定容定量方法:多学(。小鼠给药后采用炭末法和记录小鼠泻下次数,研究大采用外标法定量,亦有报导以2-甲基蕙醌为内标用内标法黄中结合蒽醌对小鼠促进肠蠣动和致泻作用的量效、时效关定量(1。庞志功等创新了B-CD单分子胶束荧光法用于系,求出主要药动学参数。结果表明,结合葸醌有明显的致测定大黄素、大黄酚的血药浓度S。胶束荧光测定法是根据泻作用致泻作用的半效剂量值为150.48-224.45mg/kg,B-环胡楠(-CD)具有的特殊锥形空腔结构和包合作用,其量-时回归方程为:Y=350-0.136X(Y:剂量;K:时间),利用其分子胶束的形成达到增溶增敏的荧光测定法。家兔r=0.9907,体内半衰期为5.10小时。给大黄煎液后,定时于耳缘静脉采血2.5m,以乙醚提取。近年来在血清药理学的基础上一种全新的研究方法提取物点样于硅胶GF254薄板上,以石油醚-甲苯-二甲中草药效应成分药代动力学得到极大关注。中草药效苯-甲醇(4:1:1:2)展开。刮取大黄素、大黄酚斑点,以应成分药代动力学指中草药不经提取分离化学单体给药后95%乙醇浸泡、洗涤、过滤后得待测液。待测液依次加入直接测定血浆中中草药某种有效成分的经时变化过程。5%尿絮增溶的B-CD溶液2.5m1,水15m,振荡15分钟混用本法测得动物口服大黄煎液后大黄酚1.42小时达血药峰匀,再加水至25m,在激发波长为360m、发射波长为浓度,其药动学过程符合二室模型,室间转运速率常数K12470m条件下测定荧光强度。该法平均回收率97.1%,灵=0.65h-1,k!=0.1%h-,tg=0.h,p=21.26h,厲于慢敏度髙,专属性强速消除型药物;而大黄素2.13小时达峰为二室模型,K12=3研究新热点038h-1,k21=0.10h1,47.62h,属超慢速目前,在大黄的药代动力学研究中大黄致泻活性成分消除型药物6)。安睿等用紫外检测反相高效液相色谱法同番泻甙的肠道菌群代谢已为世界许多学者所重视,并成时测定大黄煎液给药后四个蒽醌甙元在家兔血液中的浓度,为一个国际性研究课题8。人和动物的肠道菌群对药物具并研究其药代动力学特征。结果表明,芦荟大黄素及大黄有强大的代谢能力。与肝脏相比,肠道菌群在药物代谢类型素属三室模型,大黄酚及大黄酸为二室模型;其药动学参数及功劊中国煤化工兼有分解与合成反表明大黄素和大黄酸的消除半衰期较长,清除率低,药效比应两用;肠道菌群则几芦荟大黄素和大黄酚更持久。安睿在研究中还发现同为大乎全CNMHG增强。另外肠道黄酸以纯品给药和以药材给药,药动学特征有显著差异:前群所进行的药物代谢反应也是造成口服给药与胃肠外给药大黄的药代动力学研究撇要药物代谢命运不同的主要因素之一。由于中药传统上多以射番泻甙40mg/kg无泻下作用,而经口投入则有100%泻下口服给药,进入肠腔后直接暴露于肠道菌群,从而易受其代效果。将番泻甙及各种可能的分解产物直接给入盲肠,以代谢转化,所以肠道菌群的代谢对中草药药理活性及治疗作用谢物大黄酸蕙醌的泻下作用最强。用氯霉素抑制肠道菌群具有更为特殊的意义。学者们重点研究了大黄中番泻甙后,对大黄酸蕙醌泻下作用无影响,但使番泻甙的泻下作用的肠道菌群代谢。番泻试属蒽醌甙类,本身无导泻活性,口大大减弱,且减弱程度与大黄酸蒽醌生成量的减少相一致服后在小肠不被吸收,进入大肠经肠道菌群水解释放出甙元另外,给予番泻甙后大黄酸蒽醌的检出部位与番泻甙的作用才出现泻下作用。现已查明能够水解番泻甙为试元的细菌部位一致。这足以证明番泻甙的真正泻下活性成分为大黄为 Bifidobacterium sP.SEN。研究表明(1,给小鼠静脉注酸蒽醌。肠道菌群对番泻甙的代谢过程如下式元还原醒COOH(OHO(H大黄帔总醌番泻术Aβ-成酶大黄酸_醌-8-葡[8]Tam YK. Individual variation in first-Pass metabolism [).Clinical大黄的药代动力学研究已形成了从中药整体出发研究pharmacokinetics. 1993, 25(4): 300-328药理效应药代动力学和从有效成分角度进行中草药效应成赤尾光肠内蔥酵寒长太召生药成分代谢上活化U,和汉医分药代动力学及化学单体药代动力学研究的宏观微观相结药学会志,1992,9(9):1~13合的体系。以后的研究工作将向更高水平迈进如开展大黄10)康白生态学M大连:大连出版社,1988,95-104药动学一药效学(PK-PD)模型研究,建立单体→复方整体(4):26-31PK-PD模型的完善体系。还可研究大黄在不同证者(12)余南才孙翠华大黄注射液制备及其动物实验与临床运用[体内动力学参数的差异即“证治动力学”18。另外,大黄的时珍国医国药代动力学研究中体液药物浓度的测定方法仍为传统的比(13])阉继红,寰倚盛,杨使伟高效薄层色谱法测定血清中大黄有效色法薄层色谐法和高效液相色潜法等。近年来一些新型的成分的含量[,药物分析杂志,19,15(6);36-38分析技术如液质联用20,超临界流体萃取一HPLC法(21,毛(14)陆奇志戴智勇反相高效液相色谱法测定大鼠血浆中大黄酸细管电泳法2)已逐步应用于大黄及其制剂的含量测定,相的含量UJ.中国药房,2002,13(3):143~144信不久的将来这些高效精确的分析技术也将在大黄的药代15)Beha, M. Metabolism of c- emodin in the rat. Xenobiotics动力学研究中发挥重要作用。1981,11(3):217~219参考文献(16]王新宏范广平,安睿,等大暇血浆中大黄蕙醌甙元的HPLC1)李成粼,夏丽英以药效为指标的中药药物动力学研究[中药分析方法学研究[中成药,1997,19(1):37~39新药与临床药理,1996,7(3):50~52[17]J ang, S.L. Hsiu, PP. Wu, and P D. L Emodin Chao pharmacoki2〕韩国柱中草药药代动力学[M)北京;中国医药科技出版社netics in Rabbits. Planta Med. 1995, 61(5): 406-408[18]Zhou Quan, Yao Tong Wei, Zeng Su. Effects of stereochemical as〔3)架资富,刘玉玲,门泉源,等山大黄消炎止血胶囊药代动力学参pects on drug interaction in pharmacokinetics.中国药理学报英数测定(中国中药杂志,1996,21(2):995-997文版,2002,23(5):385-3924魏凤玲常明原国强大黄中结合蕙的致泻作用及药动学研19路晓钦高月.中药复方现代化药理研究方法进展中药新药究[中国实验方剂学杂志,199,5(6):53-55与临床药理,2002,13(1):59~615李仪至,要名瑛中草药药理学M、北京;中国中医药出版社,(2)陆霞,李华,张爱削湿热片质量标准的研究().中药材20225(7):501~503①,某室琪李生有.大黄素大黄酚在兔体内药代动力学的21)项昭中国煤化工学成分的新方法安医科大学学报,1993,14(4):346~349草药药代动力学[M.北京:中国医药科技出版杜,(22张艳,CNMHG法测定共液中大1999,627黄惠血的言离U,m南十四乎院乎,4UU,20(1):24~25