聚乙二醇在生物材料中的应用研究

安最农业科学, Journal of Anhui Agri.Si.2011,39(25):15189-15191,15197贵任编辑陈红红贵任校对李岩聚乙二醇在生物材料中的应用研究严涵,杨延慧’,崔园园',徐静',陈红,康晓梅',陈晓浪2,张志斌(1.西南交通大学生命科学与工程学院,四川成都610031;2西南交通大学材料科学与工程学院四川成都610031)摘要综述了聚乙二醇在生物材料表面改性、药物敢体材料和组织工程材料方面的应用研究。对秉乙二醇进一步的研究与开发,将使其在生物医药中具有更广泛的应用前景。关键词聚乙二醇;表面改性;药物载体;组织工程材料中图分类号R318.08文獻标识码A文章编号0517-6611(2011)25-15189-03The Research and Application of Polyethylene Glycol as BiomaterialYAN Han et al College of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu, Sichuan 610031)Abstract This paper reviews the research and application of polyethylene glycol PEG ) in surface modification of biomaterial, medicine car-rier material and scaffold material for tissue engineering. With further research and development, PEG will be given a wider application pros-pect in biomedicine.Key words Polyethylene glycol; Surface modification; Medicine carrier material; Scaffold materials for tissue engineering聚乙二醇( Polyethylene Glycol,PEG),是由环氧乙烷与的粘附并能减轻由于材料表面非特异性吸附而引起的各种水或乙二醇逐步加成聚合得到的一类分子量较低的水溶性不良反应有效提高了生物医用材料的血液相容性。大量聚醚,其结构式为:研究表明,在材料表面接枝PEG的密度达到一定量时,材料HO-ECH2CH2O]。H具有很强的抗凝血性能。PEG作为一种两亲性聚合物既溶于水,又溶于绝大多数有李爱贵等“研究表明,用PEG进行表面修饰的纳米给机溶剂,且其生物相容性好,具有无毒、免疫原性低等特点,药系统,可以改善以聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚癸二可通过肾排出体外,不会积累在体内。在生物医药领域具有酸酐(PSA)为代表的聚酯聚酸酐聚氨基酸聚原酸酯等可广泛的应用前景。笔者综述了PEG通过常规的方法改性生生物降解聚合物改性的微粒或纳米粒,因聚合物的疏水性而物材料表面,提高材料血液相容性、作为药物释放载体材料造成的纳米粒易被蛋白质吸附或易被网状内皮系统捕捉,而及组织工程材料方面的研究进展。使纳米粒在体内的循环时间不长。通过接枝的方法,将PEG1PEG在生物材料褒面改性中的应用链段作为亲水组分键接在纳米粒的表面,可以改善其亲水当生物医用材料与血液直接接触时,体的血液和材料性使纳米给药系统达到高效低毒的目的。由于PEG链段之间会产生一系列生物反应,这些反应表现为血浆蛋白被处于粒子表面伸向水中,并能够在水中播摆,一方面,使粒吸附在材料表面血小板粘附聚集变形凝血系统和纤溶子间产生足够大的斥力以克服范德华引力作用,从而使粒子系统被激活,最终形成血栓。因此,要求制造人工心脏、人工具有很好的稳定性而不聚集;另一方面,能够阻止蛋白质的血管、人工心血管的辅助装置、各种需进入或留置于血管内吸附和躲避网状内皮系统的捕捉,延长纳米粒在体内的循环与血液直接接触的导管和功能性支架等医用装置的生物医时间,提高药物的生物利用度。用材料,必须具备优良的血液相容性。研究表明,改变材料PEG涂层的密度在给药系统的功效方面也具有重要的表面的性能或结构有助于提高材料的血液相容性。常见的作用。Vila等5研究表明,在 PLA-PEG纳米粒通过小鼠鼻生物材料表面肝素化有明显的抗凝血和抗血栓性能。从粘膜的试验中,具有高PEG涂层密度的复合纳米粒远远较聚乙二醇的结构式可以看出,PEG具有良好的血液相容性,无涂层PLA纳米粒及低PEC涂层密度的复合纳米粒更易通这是由于其水合的悬挂长链影响血与材料界面微观的动力过鼻粘膜到达病灶部位。学环境使血浆蛋白与材料间的相互作用降低,阻碍血浆蛋12PEG接枝生物活性分子在生物材料表面改性中的应白的吸附及构象变化1。PEG链长与其可动性、血液相容性用“PEG+生物活性分子”改性是先将PEG化学接枝到材密切相关。料表面,然后通过与PEC自由端基的反应将另一生物活性1.1纯PEG在生物材料表面改性中的应用通过化学接物质或基团接枝到材料表面,或直接将带有生物活性基团的枝或本体共聚的方法可将PEG接枝或富集到生物医用材料PEG衍生物接枝到材料表面形成一种以PEG作为间隔臂的表面,从而在材料表面构建形成一层长链亲水性钝化层。的生物活性表面层。这种表面的血液相容性源于PEG亲水该钝化层能有效减少血浆中的蛋白质和血小板在材料表面长链的钝化效应和生物活性分子的分子识别机制。在PEC链段和生物活性分子的协同作用下,改性后得到的活性蒿金项目国家自然科学基金资助項目(5100308850573061);教育部表面不仅能抑新栏起寿才补计(B9j中大本合特定的生物中国煤化工择性吸附或结CNMHG的生理过程使作者简介严涵(1987-),女,四川都江堰人,硕士研究生,研究方向:材料表面的血液江亚以匮用高分子材料研究。*遁讯作者,教投硕士生导师,从事生物医用材料研究,E-mil:zb183@163.cm。PEG肝素就是这类物质中的典型代表。这种物质为材收稿日期20110523料镶上了一层与血液中多种成分所带电荷相同的负电荷表15190安徽农业科学011年面,因而对抗凝血具有一定的促进作用。肝素是人体血管内疗。因此,在肿瘤的治疗过程中急需具有靶向性的药物皮上的粘多糖其阴离子活性基团可选择性吸附血液中的抗载体。凝血酶ATⅢ,与其阳离子活性基团结合。ATⅢ是一种能与磁流体的主要成分是具有强顺磁性的纳米四氧化三铁血液中的凝血酶结合并使凝血酶处于失活状态的活性物质。(Fe2O4),其作为药物载体,不仅容易通过血脑屏障而且具ATm与血液中的凝血酶形成无活性的复合体后可随血液流有磁控导向,便于高集于肿瘤处,一方面提高肿瘤处的药物走继而肝素又可捕提和复合新的凝血酶肝素能持续保持,浓度,加强药物对患处的作用减少对正常组织的伤害;另一使血液中的凝血酶失去活性而起到抗凝作用。将肝素接方面其可以在肿瘤附近的血管形成栓塞减少肿瘤的营养枝到人工材料表面,只有当肝素的一端与材料保持牢固的化供给明。将具有磁靶向性的Fe2O4制备成纳米粒可实现加学键合而另一端保持活性及可移动时接枝肝素才能发挥载基因药物的目的同时通过PEG与聚乙烯亚胺(PE)的修作用。利用PEG的漂动性,在PEC链端接枝肝素可以满足饰加大磁性纳米粒对基因的加载能力,以达到提高转染上述条件。率的目的,为实现磁性纳米药物载体应用于临床提供理论1.3PEG多重嵌段物在生物材料表面改性中的应用用于依据。表面改性的PEG的嵌段共聚物主要是三嵌段结构。宋显晶邹芬等叫制备了 PEG-PETFe2O4纳米磁流体进行体等研究了聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸三嵌段共聚物外MT毒性试验体内溶血试验和微核试验后,证明PEC( PEG-PLA-PGL/RGD)与人脐静脉内皮细胞的细胞相容性,PEFe3O纳米磁流体无毒对正常肝细胞的生长无影响并他们将分离培养的稳态生长的人脐静脉内皮细胞接种于对肝癌细胞具有一定的抑制作用,无致畸致突变作用,是合PEG-PLA-PGL/RCD膜片上进行培养,与未加 PEG-PLA-格的生物材料;另外, PEG-PEL/Fe2O纳米磁流体电荷呈阳PGL/RGD的空白组进行对比观察到人脐静脉内皮细胞在性能高效地与DNA结合[结合率为(94.13±1.80)%]适PEG-PLA -PGL/RGD上生长良好,表明 PEG-PLA-PGLRGD合加载基因药物代替有毒性的病毒基因载体或者脂质体基与人脐静脉内皮细胞具有良好的细胞相容性是支架表面理因载体成为新一代无毒高效的基因载体。 PEG-PELFe3O想的可降解载体材料。刘斌等通过急性全身毒性试验皮纳米磁流体是一种纳米级的液态磁性颗粒,具有良好的磁靶内刺激试验溶血试验细胞毒性试验热源试验过敏试验、向性,可通过血脑屏障到达病灶部位,并在病灶郁位形成较体内植入试验等综合评价了聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸高的浓度,而且可生物降解,是一种理想的癌症药物载体共聚物的生物相容性表明聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸共经过PEC修饰后的磁流体,可避免单核巨嗜细胞吞噬,其生聚物无溶血反应和急性全身毒性反应,无热源反应材料中物相容性更加优越。另外,由于PEC优异的亲水性,可显著不存在致敏性物质;涂层复合材料植入体内后在初期有轻度延长磁流体在体内循环的时间的炎症反应,12周后炎症反应基本消失,未见巨噬细胞积聚周恒等制备了超顺磁性Fe3O4纳米粒以异烟肼作为现象涂层材料在16周基本完全降解。这同样说明PC·药物用聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PELA)包裹而形成微球PLA-PGL/RGD具有良好的生物相容性,其作为冠状动脉内通过外加振荡磁场使药物在指定部位聚集,并增加了药物支架涂层材料具有可行性和安全性在指定部位的释放,达到了药物定点定时释放的目的这种2PEG在药物释放载体材料方面的应用方法可以减少用药剂量延长给药间期提高药物疗效减轻PEG等高分子材料作为药物载体,其本身无药理作用。药物的毒副作用药物和载体间通过微弱的氢键或共价键形成药物复合物。22PEG化壳聚糖在药物载体方面的应用PEG化壳聚这种高分子材料在药物控释载体中起着至关重要的作用药糖具有卓越的生物黏附性以及促吸收特性是一种天然低毒物释放后,高分子载体不会在体内长时间积累而是排出或的阳离子聚合物,易与带负电的多肽药物基因疫苗等结水解后被吸收。合,是生物医药领域极有应用价值的药物载体之在人体内PEG主要以完整的分子形式通过肝脏和肾脏Pego等研究表明,多肽药物在体外释放试验中接排泄。PEG倾向于在肌肉皮肤骨骼和肝脏等组织高集因枝率为0.5%的PEGg壳聚糖纳米粒突释作用释放的药量此PEG可改变药物在体内的组织分布,与其他小分子不同为20.0%,而接枝率为10%的PEGg壳聚糖纳米粒突释作的是,由于正常组织的血管内皮细胞排列紧密,大分子的用释放的药量仅为10.0%,可见PEG化程度的增加能使多PEG难以像小分子药物一样透过血管。但在类似于肿瘤等肽药物更易于保留在壳聚糖纳米粒中进而说明PEG化壳病变组织中,新生血管丰富,且血管内皮细胞彼此连接疏松,聚糖能增加载药纳米粒在肠道或胃液中的稳定性,并可增加间隙较大因此大分子PEG携带的药物可以进入病变组织,多肽药物在黏膜上的吸收。另外由于壳聚糖在生理条件下进而PEG药物可通过被动靶向作用改善药物在病变组织的溶解度低DNA壳聚糖复合物在溶液中易产生聚集和沉淀分布,以此提高疗效。而PEG化修饰能对壳聚糖/DNA复合物表面的正电荷起部21PEG与磁流体结合在药物载体方面的应用治疗癌症分屏蔽作用,V凵中国煤化工降低其毒性的药物因其在体内需达到一定血药浓度,分布于全身而产 Jiang等将PCNMHG乙酸共聚形成电生治疗作用,这往往对机体造成巨大的伤害,因为药物在杀纺丝膜,并将布外过共避言到rg壳聚糖的支链死癌症细胞的同时,也会杀死大部分正常细胞以至于患者上,所得的多孔膜具有一定的机械强度同时具有良好的柔在癌症治疗的后期,由于体质虚弱而无法接受进一步的治、顺性。在释放试验中布洛芬为缓慢释放速率可通过PEG325期严涵等聚乙二醇在生物材料中的应用研究15191g壳聚糖比例来调节。该布洛芬电纺丝膜可用于预防术后的材料复合以得到机械性能、生物相容性、降解率更优的高心房颤动。分子聚合物,有望形成更加理想的组织工程材料。2.3PEG基水凝胶在药物载体方面的应用PEG作为一3.1PEG在骨组织工程材料中的应用PEG因其分子链种水溶性高分子,其水凝胶无毒生物相容性好可通过改变的柔顺性特有的细胞亲和性以及可降低蛋白质免疫性的特溶涨比、交联密度和降解速率较好地控制所负载的活性分点,可以与聚乳酸(PLA)结合改善其因缺乏反应性官能基子释放从而使活性分子在需要的时间间隔内释放并防止其团亲水性较差而引起的炎症反应。孔航等在PEG中引失活。入PLA,并制备多孔 PEG-PLA材料,使用溶剂浇铸-颗粒滤巩长旸等合成了一系列分子量较低的聚乙二醇-聚沥技术,通过控制微粒的粒径和混入量来控制支架的孔径和己内酯-聚乙二醇( PEG-PCL-PEG)三嵌段共聚物该共聚物孔隙率(分别为150~250m和84.7%),其分子量为3594具有良好的水溶性,当水溶液浓度高于临界凝胶浓度(CGC)D。分别与骨形态发生蛋白(BMP)和碱性成纤维细胞生长时随着温度的变化,聚合物水溶液会呈现特有的凝胶-溶因子(bFGF)复合观测出其对兔下颌骨缺损有骨引导性,发胶转变。同时,研究了共聚物亲水疏水链段的比例、长度及现其能促进毛细血管增殖,对骨缺损有修复作用,是BMP和热历史等对凝胶-溶胶转变行为的影响。通过调节上述条bFGF的良好载体。糜丽等2成功合成了聚乙二醇接枝聚件,可以在一定程度上拓宽凝胶-溶胶转变温度范围,有助乳酸材料(PPIA),并以聚乳酸为对照,发现PPA材料具有于 PEG-PCL-PEG水凝胶在可注射药物控制释放系统等方面更强的抗非特异性蛋白吸附作用,并能显著地促进成骨细胞的应用。黏附、生长及分化,具有良好的细胞相容性、亲水性、可降解24PEG的共聚物在药物载体方面的应用聚乳酸(PLA)性及可反应性,在骨组织工程材料中有巨大的潜在应用是一种具有良好生物兼容性和生物降解性的聚合物,其在体能力内代谢的最终产物是二氧化碳和水。结构中含有大量的酯冯伟等合成了纳米羟基磷灰石-聚羟基丁酸戊酯键,从而降低了PA的水溶性。在疏水的PLA分子链中引聚乙二醇(Nan- HA-PHBV/PEG)人工骨,研究表明Nano入亲水的PEG链段可极大地改善PLA的亲水性,其共聚物 HA-PHBⅤ/PEG人工骨具有良好的成骨能力和生物相容性,纳米粒子具有显著的长循环和缓控释性。 PEG-PLA是其成骨能力优于单纯纳米羟基磷灰石人工骨,这为进一步寻种具有良好的生物相容性和安全性的两亲性嵌段共聚物,找一种更理想的骨移植替代材料提供了理论依据。能在水溶液中自动聚合形成核壳结构将难溶性药物包被在3.2PEG在组织工程心脏瓣膜支架材料方面的应用邓诚疏水性PLA链段的核内,增加了药物的溶解度核壳结构还等制备了PEG载药缓释微球复合去细胞瓣组织工程心脏具有长循环、载药量高、载药范围广、稳定性好、提高生物利瓣膜(TEHV)支架,在保持去细胞瓣膜支架的基本生物学性用度和降低毒副作用等特点。将单甲氧基聚乙二醇-聚能的基础上,不仅改善了去细胞瓣膜支架的生物力学性能乳酸嵌段共聚物( mPEG-PLA)对脂质体进行修饰,可弥补脂而且利用PEG微球的吸附能力,成功制备了具有载药缓释质体对药物包封率较低的缺点。 Lu Yang等2对脂质体进能力的PEG微球去细胞瓣膜复合支架。由于PG无毒亲行 mPEG-PLA修饰制备了新型甘草次酸脂质体,与常规脂水性好,具有优异的细胞黏附性和生物相容性,有利于细胞质体和长循环脂质体相比,不仅能够增加载药量,而且能使的黏附、生长和繁殖,因而可望在其他组织工程材料的研究脂质体在体内更加稳定,这种载药脂质体提高了甘草次酸在和应用中发挥重要作用。靶组织中的分布,增强了药效。4结语李军等2利用聚乙二醇单甲醚MPEG合成树状分子双PEC作为一种无毒、生物相容性好的水溶性高分子材端氨基聚乙二醇单甲醚,作为大分子引发剂,引发L-谷氨料,在生物医学领域起到了重要作用。PEG及其接枝衍生酸-苄酯-NCA开环聚合制备出新型聚乙二醇-聚谷氨酸物、多嵌段共聚物可对生物材料进行表面修饰从而改善材共秦物,与疏水性抗癌药物顺铂络合后,在水中形成核壳结料的生物相容性;制备出的PEG的纳米磁流体、PEG化壳聚构的纳米胶束,其粒径分布均一、集中,这种共聚物不仅载药糖、PEG基水凝胶、PEG共聚物等可用作药物载体材料;PEG量大,而且在缓冲溶液体系下缓慢释放时间较长,因此具有可用于制备骨组织工程材料和具有载药缓释能力的心脏瓣定的应用价值。膜支架材料等。随着对PEG进一步的研究,其在生物医药领徐玉婷等首次通过点击化学将叠氮基聚乙二醇点击域将有更广泛的应用前景并有望在临床应用中发挥作用。到炔基壳聚糖上,成功合成出一系列基于点击化学反应(1参考文献价铜催化的叠氮基与端基炔的13环极化反应)的聚乙二醇1]俞耀庭生物医用材料M].天津:天津大学出版社004-29壳聚糖接枝共豪物。通过结构表征物理性质表征结晶度(213数.FD在物材料表面改性方面的应用及研究进顺J,化及热稳定性等测试表明该聚乙二醇壳聚糖接枝共聚物有望[3]胡小洋陈红,张燕覆等聚乙二醇及其衍生物改性生物医用材料表作为药物载体材料在长循环给药系统研究中得到应用。面的血液相容性[J]高分子材料科学与工程,2007,23(6):1z7-13[4]李爱贵邓联3PEG在组织工程材料方面的应用子通报,2004(中国煤化工帅的应利J,高分寻求能够引导组织生成的人工合成可降解的生物材料[5]ⅥLAA,CILCNMHGf PLA-PEG particlesacross thesa:ettect ot particle suze and PEG coating density并应用于组织工程支架上,成为组织工程的研究重点。PEG[J]Journal o Controlled Release, 2004, 98(2): 231-244是常用来赋予材料抗非特异性蛋白吸附性能的物质与适当(下转第15197页)39卷25期张一氯基酸管养对Atf菌生长迟缓期的影响151972423025050的5.422222玉1.%51.901.851.8030时间Timh21图420种氨基酸添加后培养基pH值变化基酸种类Fig 4 pH value changes of culture medium after adding 20 amiof aminono acids图3对缩短At【菌迟缓期有抑制作用的氨基酸随时间变化其添加非极性氨基酸培养30h后重铬酸钾滴定消耗量呈重铬酸钾消耗量下降趋势,平均约为49m,迟缓期时间为30h左右说明非pkg3 um dichromate consumption with the changes of极性氨基酸对缩短A.f菌迟缓期有促进作用极性氨基酸没amino acid which can inhibit lag phase of thioba有非极性氨基酸对缩短Af菌迟缓期效果明显,迟缓期时间ferrooxidans over23添加20种氨基酸后培养基pH值变化分别对添加为34h左右。苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸、色氨酸四种成环氨20种氨基酸后培养基进行pH值测定,并按不同时段绘制出基酸对缩短菌种迟缓期效果也较为明显。迟缓期时间为32h左右。pH变化曲线(图4),由图4可得,pH值呈现先下降后上升趋势。由于Fe2的水解,pH均缓慢下降,溶液呈现酸性。但随丝氨酸谷氨酰胺组氨酸培养36h时重铬酸钾滴定消着Fe2“开始被氧化溶液中的H也开始被消耗,pH随之有耗量为5.1m,迟缓期时间大于36h。对缩短At.f菌迟缓期所升高。添加了非极性氨基酸的菌种比添加极性氨基酸的有抑制作用。菌种pH下降明显。Atf菌培养是一个产酸的过程,通过pH参考文献[李茹张书平,崔心水氧化亚铁硫杆菌生长特性的研究[冂]西安工程值测定也说明非极性氨基酸能促进ALf菌生长,对缩短A.f大学学报,x08,2(6)9%4-102菌迟缓期有促进作用。2]耿冰郑宇氧化亚铁硫杆菌的生物学特性研究进展[]生物技术,2004,14(2):7-123结论3]邓恩建,杨朝晖军曾光明氧化亚铁硫杆菌的研究概况[J].黄金科学技培养36h后空白加菌样中重铬酸钾滴定消耗量为4.9术,2005,13(5):24-28ml,所以空白样迟缓期时间为36h左右。4]崔日成杨洪英张谷平等pH值对浸矿细菌的活化以及金精矿脱砷的影响[东北大学学报:自然科学版,2008,29(11):1597-1600(上接第15191页)trospun membranes[J].J Biomater Sci, 2004, 15(3): 279-296[6] KLEMENT P, DU Y J, BERRY L, et al.Blo[17]巩长旸,顾迎春谢震等一种可生物降解温度敏感型聚乙二醇-聚surface coating with a novel antithrombin己内酯-聚乙二醇水凝胶的合成和表征[].生物医学工程学杂志Biomaterials,2002,23(2):527-535208,25(5):1121-1125.7宋显品刘试李淑梅等生物可降解材料聚乙二醇一聚乳酸-聚谷[I8]HKsY, PARK G. 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