利血生的合成

第12卷第2期漯河职业技术学院学报Vol.12 No.22013年3月Joumal of Luohe Vocational Technology CollegeMar. 2013doi : 10.3969/j. issn. 1671 -7864.2013. 02. 040利血生的合成王艳霞(驻马店职业技术学院，河南驻马店463000)摘要:以钠、乙醇钠/石油醚为反应体系,苯乙酸乙酯与甲酸乙酯缩合,再与 L半胱氨酸盐酸盐环合制得利血生。总收率79.83%。该工艺反应条件温和,适用于工业化生产。关键词:利血生;a-甲酰基苯乙酸乙酯;合成中图分类号:G710文献标识码:A文章编号:1671-7864(2013 )02 0100-02( V)环合生成I(图1)。 简化了合成工艺,减少了三废排1利血生概况放,且产物不需要精制,温和的反应条件更适合工业化大利血生( I ),又名利可君、L-天冬酰胺酶,化学名为生产。2-(a-苯基-a-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸,作为- -种典型的噻唑烷羧酸类升白细胞药,有促进细胞氧化钠、乙醉钠石油醚30-35C/6h还原代谢,增强骨髓造血功能的作用。用于防治由于放射m性照射、化学药物等各种原因所引起的白细胞减少症及血小板减少症、再生障碍性贫血等。白细胞通过吞噬和产生抗体等方式来抵御和消灭人or乙醇/水限旅钾。侵的病原微生物,是机体防御系统的--个重要组成部分。25- 30C/4b当外周血白细胞( WBC)总数持续低于4.0x 10%/L,称为H2白细胞减少症"。当白细胞严重减少时,人体会发生严重的难以控制的感染,会危及到人的生命。白细胞减少可由DH遗传性获得性、家族性等原因引起,其中获得性占多数。化学药物、毒素、放射线、感染等均可导致白细胞减少,其NH中以药物引起者最为常见2。尽管药物性粒细胞减少症的最佳治疗方案是停止用药,但某些临床情况有时却是必须坚持用药,例如抗癫痫药物。促白细胞增生药的种类较多,有血液制品、蛋白同化激素、生物制剂等。各种药物对于治疗因骨髓粒细胞生成障碍而引起的白细胞减少,具有不同的疗效。利血生临床围1利血生的合成路线数十年无明显不良反应(-3) ,疗效经过长期的检验早已深2实验部分人人心,另外,相对低廉的价格也是它数十年来常用不衰的原因。2.1 试剂及仪器文献报道利血生的合成路线有多种。其中,制备中间试剂:苯乙酸乙酯、甲酸乙酯、L半胱胺酸盐酸盐、醋体a-甲酰基苯乙酸乙酯( IV )是整个合成反应的关键步酸钾石油醚、无水乙醇等,均为国产工业品。骤,本文在文献(6-8]的合成方法基础上,以钠、乙醇钠/石仪器:L340117型数字熔点测定仪、TE1502S型电子天油醚反应体系代替钠/乙醚制备合成中间体IV;用乙酸钾平、BrukerDPX-400MHz核磁共振仪、Hitachi270-50型调节环合反应体系酸碱度,在室温下与L半胱胺酸盐酸盐红外光谱仪、中国煤化工YHCNMHG收稿日期:2012 -09-21作者简介:王艳霞(1979),女,驻马店职业技术学院助教,主要研究方向:新药合成。第2期王艳霞:利血生的合成1012.2 ax-甲酰基苯乙酸乙酯( IV )的合成杂质,从而无需多次洗涤和重结晶,收率得到了进- 步的250ml干燥的三口圆底烧瓶,加入2. 8g(0. l2mol)金提高,且得到的产品纯度较高,无需精制。经改进后的工属钠(或8.1g乙醇钠)和100mL石油醚，加入16. 4g艺具有安全高效操作简单等优点。(0. 1mol)苯乙酸乙酯( I)。搅拌保温至30%C ,缓慢滴加4结论11. 4g(0. 15mol)甲酸乙酯( M) ,保持30C -35C反应6h。冰盐水冷却,搅拌下滴加10%稀盐酸(w/w)调pH至1,整结合我国工业原料和生产工艺工业化可行性,确定经个过程保持温度在59C - 10C,静置分离。有机相用环合、缩合两步反应，制得产物I。经过我们改进后的工100mL水洗涤-次， 100mL饱和食盐水洗涤一次, 静置分艺,反应步骤少,减少了三废排放,且三废易于收集处理;离。有机相加入10g无水硫酸钠干燥,过滤,回收石油醚。反应条件温和,对设备的要求不高,操作简单方便,安全可油泵臧压蒸馏,收集729 -75C馏分(文献14.)72C -靠;收率高,重现性好,且得到的产品纯度高,不需要再精75C/80Pa- 70Pa; 110C - 120C/4kPa - 3kPa),得到制,适合于工业化生产。17. 3g无色油状物V ,收率90. 0%。2.3 利血生( I )的合成500mL三口圆底烧瓶中,加入17.6 g(0. 1mol) V、参考文献:1] FoshkinV. G , Kovaleva. N. s. ,Naidis. F. B. ,et. al. Improvement of9.8g(0. 1mol)乙酸钾、水100 mL,搅拌溶清。缓慢滴加溶the technological process in leucogen syntheis[J]. Khim - Farm,于120mL乙醇的21.1g(O. 11mol)IV。滴毕,室温下搅拌1976 ,10(8):106 - 107.4h。过滤,滤饼分别用50mL纯化水、10mL石油醚洗涤一[2]张之南。 协和血液病学[M].北京:中国协和医科大学出版社, .次。干燥,得白色结晶状固体126. 2g,收率88. 7% ,熔点2004.158. 1C-158.7C,含量99.8%,并经IR和UV确认(文[3] 徐叔云.中华临床药物学(下)[M].北京:人民卫生出版社，献(248 mpl55C - 160C(aw)。.2003.元素分析实测值(%):C:56. 9;H:5.80;N:4. 72;[4] 范丽,陈东升.我院升白细胞药物用药分[J].中国药师,2004，7(12) :963 -964.0:21. 62;S:10. 96。计算值(%):C:56. 93; H:5.80;N:4. 74;0:21.67;[5] 俞锋,孙国建,濮较平.一种利血生原料和利血生片的制备[P]. CN20010054101.3.2005 -06 -22.S:10. 86[6] 周淑琴.a-甲酰基苯乙酸乙酯的合成[J].化学世界, 1998,1HNMR:δ=1.12(t,3H);δ =2.94(m,2H);8=3.36.(12) :664 - 65.(br,1H);8 =3.73( m,1H) ;δ=4.00(m,1H) ;δ=4. 05(m,[7] 傅霖,郑虎.利血生合成工艺的改进[J].华西药学杂志,2006 .2H) ;8=5.24(d,1H);8=7.31(m, 5H);δ= 13.20(br,21(2):176-177.1H)。[8] Pessoa,Joao Costa, Calhorda, Maria J el. al N - Salicylideneamninoacidato complexes of oxovanadium( IV). The cysteine and penicil-3结果与讨论lamine complexes [ J]. Dalton Transactions 2004, (18):2855.2866.在利血生工艺优化过程中,如何提高中间体IV的收率[9] Braibante, Mara E. F. ;Braibante , Hugo S. Et. al The use of Curtius和纯度,是影响整个路线收率的关键。我们通过大量实验rearangement in the synthesis of 4 - aminothiazolidines[J]. Syn-对比,选择适宜试剂、反应条件,简化了反应的步骤。反应thesis 1999 ,(6) :943 -946.条件由加热回流改为30C反应,使反应的杂质降低,提高[10] Refouvelel, Bemad;ellegini, Nadia;et. al Synthesis and stereo-了中间体IV的纯度,减少了杂质带人到下一步的环合反应chemical studies of 2 - substituted thiazolidine - 4 - carboxamide中的可能性，从而提高了收率，使总收率达到derivatives[. J]. Joumal of Heleroeyelie Chemistry 2000,37(6):79. 83%(8.10]。明确使用了乙酸钾作为环合反应中缚酸1425 - 1430.剂,调节环合反应体系碱度,在室温下环合生成利血生,避免了加热回流的反应条件而导致利血生粗品产生较多的Synthesis of LeucogenWANG Yan - xia(Department of University ,Zhumadian 463000 China)Abstract:The intermediate was synthesized from ethyl phenylacetate and ethyl formate under Na、EtONa - Petrole-um ether system, and was cyclized with L - Cysteine monohyrochloide 1n ~H owrm Ta wield of 79.83%.中国煤化工The reaction conditions is mild and suitable for industrialization.TYHCNMH GKey words:Leucogen;a - formylphenylacetate ;Synthesis[责任编辑吴保奎].