黄酮的结构改造与生物活性

天然产物研究与开发 Nat Prod Res Dev2008,20:557562文章编号:1001-6880(2008)03055706黄酮的结构改造与生物活性吴茜,李志裕”,唐伟方,尤启冬中国药科大学药物化学教研室南京21000摘要:黄酮是一类重要的天然有机化合物,属于黄酮类化合物的一个亚类,具有广泛的生理活性,如抗肿瘤,抗炎抗菌等。本文以化学修饰的黄酮衍生物为例综述了具有抗多药耐药抗肿瘤抗菌等活性的黄酮衍生物结构与活性的关系。关键词:黄酮化合物;结构修饰;调节多药耐药;抗肿瘤;抗菌图分类号:B914.2;Q946.91:0621.29文献标识码:AChemical Modification of Flavones and biologicalActivities of modified flavonesWU Qian, LI Zhi-yu, TANG Wei-fang, YoU Qi-dongChina Pharmacetical University, Naniing 210009, ChinaAbstract: Flavones are a kind of important naturally occuring compounds, which belong to the subclasses of flavonoids.They have broad biological activities, such as anticancer activity, antimicrobial activity, anti inflammation activity and soon. The study on structure-activity relationship of Flavone derivatives was reviewedKey words: flavone; chemical modification modulation multidrug resistance; anticancer; antimicrobial广义的黄酮类化合物,以2苯基色酮为基本母与质膜中多药耐药转运蛋白的过度表达有关。这些核,是一类重要的天然有机化合物,广泛存在于自然转运蛋白是ATP耦合转运家族的一个成员(ATP界中。其种类繁多,总数有9000多种;其中包括黄 binding cassette proteins),以P糖蛋白(ABCB1),多酮,黄酮醇,黄烷酮,查耳酮橙酮等结构类型。狭义药耐药相关蛋白( multidrug resistance- associated pro的黄酮作为黄酮类的一种,具有广泛的药理活性tein,ABCC1),和其它一些MDR转运蛋白为代表黄酮化合物大多是从植物中提取分离得到的,P糖蛋白的1280个氨基酸组成了每组60个氨往往有理化性质不适于药物开发或活性不理想等局基酸连接起来的体系,每组重复体系包括一个包含限因此,黄酮的衍生化研究越来越受到重视。黄酮六个膜的疏水N端和一个ATP耦合的亲水区域的结构改造一般从天然产物和黄酮基本母核两方面P糖蛋白和MRP1除了在耐药的肿瘤组织中表达入手。本文综述了狭义黄酮的结构改造与其调节多外,也会在各种不同的正常组织中表达是机体对细药耐药,抗肿瘤、抗菌、抗微生物等活性的关系。胞毒化合物防御体系的一部分黄酮基本母核结构如下图染料木黄酮是第一个报导的黄酮类MRP抑制剂。最近研究发现,很多以黄酮为母核的化合物在体外能调节MRA转运体和ATP酶的活性2。人们对黄酮化合物做了大量的结构修饰,部分化合物有很好的抗多药耐药活性。1黄酮衍生物与P-糖蛋白介导的多1.1黄酮A环结构改造与多药耐药性药耐药性的关系中国煤化工多药耐药(MDR)是肿瘤治疗中的主要问题,常CNMHG收稿日期:20070508接受日期:200707-17R1=H,Me,P,Bn,3,3DMA(3,3二甲基烯丙基),cer(牛龙牛通讯作者Tel:86013951678592;E-mail:zhiguli@263.net儿基)R2=H,iP,Bn,3,3-DMA,CerR3=H,Me,i-B,Bn天然产物研究与开发VoL 20根据P糖蛋白的底物多是疏水性的6,GilsComte等人(以白杨素为起始原料合成了以上一系2黄酮衍生物与抗肿瘤活性的关系列黄酮A环的单取代和双取代衍生物,来考查这类很多黄酮类化合物都有抗肿瘤活性。随着抗肿化合物取代基的位置及疏水性对P糖蛋白亲和力瘤新靶点的发现,对黄酮化合物进行了许多结构改的影响。造。下面从不同的抗肿瘤靶点介绍黄酮的衍生化改研究表明,5位羟基及4位羰基对这类化合物造。模拟ATP的腺嘌呤部分是必需的,使化合物能够与2.1活化半胱天冬酶( Caspase)诱导肿瘤细胞凋亡ATP和转运蛋白的C端结合位点相互作用。Caspase蛋白家族在肿瘤细胞凋亡途径中发挥6位,7位和8位单取代的化合物,取代基团越着不可替代的作用,活化 Caspase诱导肿瘤细胞凋大,疏水性越强则与P糖蛋白C端NBD2(核酸结合亡是肿瘤治疗的一条新途径区)的体外结合越牢固。同时在6位,7位或8位有两个取代或三个位置都有取代的化合物情况也如此。预示着烷基化能增强这类化合物与P糖蛋白C端NBD2结合位点的体外结合。但在化合物与整体P糖蛋白的结合实验中,只R1=OH,oMe,O(3,3DMA)有6位或8位苄基单取代和3,3二甲基烯丙基单取B2=H,Me,Bn,1,1-DMA3,3DMA,Ca代的化合物与P糖蛋白的结合最牢。这可能归因R3=0H,oMe,OB,0ca,0F于ATP位点的交叠以及化合物与P糖蛋白相互作BH,B,1,14DMA,33DM,La,L(沉香基),Nr(橙花叔醇用位点的移位。8.二甲基烯丙基白杨素抑制柔红霉素药物分子R,=H, OH, OMe; R =H, OH, OMe; R,=H, OMe细胞外排的作用最好,强于白杨素,是逆转多药耐药Jean bD等人对黄酮的A环和B环进行结最好的调控剂。构修饰,并在结肠癌细胞(HT29)中进行诱导1.2黄酮B环结构改造与多药耐药性Caspase体外活性筛选。大多数化合物在培养6h后都能降低肿瘤细胞的存活寿命也能激活 Caspase但槲皮素和白杨素都没能诱导肿瘤细胞凋亡,这与已有的文献报导有R=Me et ph Bn. ac. co-ph冲突。白杨素的5位有戊二烯氧基取代时没黄酮化合物的抗多药耐药构效关系研究表明,有激活 Caspase,说明5位羟基可能是诱导肿瘤细胞凋亡的重要因素。哌嗪基团是必需的。由此 Mohamed Hadjeri等人9将黄酮B环进行结构改造,引入哌嗪基团,合2.2抑制肿瘤细胞分裂周期细胞周期检测点( checkpoints)是监控细胞周期成了以上化合物,以期获得MDR调节的协同作用。在1μM浓度所有的衍生物都能较好的干扰进程的检察官,一旦发现任何DNA损伤,细胞周期会停止,进行修复。如果是不可修复性损伤,则刺激P糖蛋白的转运说明黄酮B环上的哌嗪环取代对细胞诱导凋亡。许多化疗药物就是利用检测点的监活性影响很重要;苄基取代化合物的活性高于苯基控优先杀死迅速分裂的肿瘤细胞。然而这些药物的取代的化合物,这可能是氮原子的碱性增强所致°治疗指数不高而且有不可预计的副作用和耐药性等甲基取代的化合物在0.01M浓度影响P糖蛋白缺点。人们试图从黄酮衍生物中找到更加安全转运的活性仍然很强强于环胞菌素(临床应用的有效的化合物。MDR逆转剂);在10nM浓度,与环胞菌素相当。A收恭翻江核的A,B环进行化这些黄酮B环连接哌嗪基团的化合物是一类学中国煤化工环的甲氧基取代高活性的MDR调节剂。而且这些化合物结构简物,CNMHG牲程及肿瘤细胞增单、容易合成可作为进一步药物开发的先导化合长的影响。物Vol 20吴茜等:黄酮的结构改造与生物活性降;FAA的盐,3-硝基黄酮,酯基烯丙基,胺,四环衍生物及黄酮母核都对APN没有抑制活性经过进一步的活性研究,2′和3位都有硝基取代的化合物是 APN/CD3的选择性抑制剂,它没有R, =OH, OMe; R, =OH, H OMe; R, =H, OMe, OCH,O; R=H细胞毒作用,通过可逆性结合在酶的催化位点而发OMe, OCH,O; Rs=H, OMe; R=H, OMe挥肿瘤抑制活性。24通过调节免疫系统抗肿瘤以上化合物对淋巴癌细胞周期进程的影响如黄酮8醋酸(FA)是新型的抗肿瘤先导化合下:当R1为羟基时R2亦为羟基或R2和R3同时有物,特别是对实体瘤细胞表现出很好的活性。甲氧基取代的化合物能选择性的阻断细胞的C2/MFAA的抗肿瘤活性与常规的化疗药物不同的是它期;其中R2和R3同时有甲氧基的化合物对细胞周不产生骨髓抑制。它的抗肿瘤机制目前还不是期进程影响最显著。当R1为甲氧基时R2,B3或很清楚,可能是通过激活巨噬细胞,自然杀伤细胞R2,R3也同时有甲氧基取代的化合物也能选择性的(NK),增加千扰素肿瘤坏死因子(TNFa),一氧化阻断细胞的c2/M期;但没有化合物对淋巴癌细胞氮和其他一些细胞因子的产生起作用12]。虽然S期有抑制活性。FAA在小鼠模型中表现出很好的抗肿瘤活性,但在23抑制细胞表皮氨肽酶人的大规模临床实验并没有得到证实。很多基于表皮肽酶是存在于不同组织和细胞中的跨膜蛋FAA的结构改造希望找到对人类亦有效的化合物。白酶。它们与很多生化进程有关,如代谢调节细胞FAA的衍生物XAA, DMXAA已被证明有显著的增殖等。氨肽酶NCD13( APN/CD13)是表皮肽酶活性, DMXAA早在20年就完成了一期临床实验2的一种,能优先从N端释放神经氨酸递质。血管生CHCOOHCHCOOH成是从微血管上皮细胞开始的一连串进程,在肿瘤的增长、代谢中起着重要的作用。最近, APNCD3在FAA血管增生中的作用受到人们重视,人们发现 APN/CDICHCOOH在肿瘤细胞中的过表达导致血管增生R现在临床使用的抑氨肽酶素b( bestatin)存在着DMXAAFAA生物选择性不高的问题,为寻找新的 APN/CD13的选择R,=H,4-Me, 4-F, 4'-OMe, 3-Me, 2-Me, 3-OMe, 2'-OMe, 4-CI性抑制剂, Bauvois b等人合成的一系列黄酮3.2a,yc,ya;,Me,B;P醋酸(FAA)衍生物,经体外实验证明能有效抑制细胞表皮氨肽酶N/CD3( APNCD13)。Silvia g等人以FAA为先导化合物进行结构改造,合成了以上黄酮3位被烷氧基取代和苯环不同位置上有不同取代基的衍生物。为了全面评价化合物的安全性和有效性,同时对这些化合物进行了细胞毒体外活性测试。结果表R,=H, NH,"CI, NO2明,只有在较高浓度,部分化合物才能诱导细胞毒R4=CH2COI,H,CH2CHo,CH1QocH2,CH2CH=CH2,且ICs值比FAA低,毒性较小CH, COOMOM在小鼠巨噬细胞的免疫活性试验中,总体来讲,R2,=H, NO2, Cl, OCH,, COOCH,, COOBn, OBn, OH这些化合物都能达到间接的抗肿瘤活性。特别当Rg.= H, OCH,, NO,: R=H, OCH,, NO2: Rs=H,OCH,R2为甲基时R1为4甲基或3′甲氧基的化合物能抑制APN活性筛选试验发现:在FAA衍生物显著提高小鼠巨噻细胞的溶解性。中,2和3位都有硝基取代的化合物能有效抑制痧细胞调节活性试验中,当R2为甲基APN活性,与 bestatin相当;2位无硝基取代或被其时中国煤化工甲基,2甲氧基和它基团取代时活性降低;而在硝基的邻对位同时4·氯CNMH免疫细胞活性也能有供电子基团(如甲氧基)活性也会轻度降低;3′和/提高人的免疫细胞活性;而当R2为甲基时,R1为或4'位有硝基或甲氧基取代的,化合物活性显著下4′-氟或3三氟甲基的化合物能提高人的免疫细胞560天然产物研究与开发VoL 20活性而对小鼠细胞无活性;R1为3·三氟甲基的化Babu ks等人合成了以上在千层纸素的5合物其活性分别是FAA和 DMXAA的73和3.7位有烷氧基取代和7位有酯基取代的衍生物,化合倍;当R2为较大的烷基或只有烷基取代都使化合物物表现出不同的抗菌活性。5位有烷氧基取代物的对人免疫细胞的调节活性不利。化合物抗菌活性一般,7位酯基和取代芳香基取代这些化合物比FA表现出低细胞毒作用和较强物的抗菌活性变化较大。7位为丙酸酯基的取代物的间接抗肿瘤活性,是专属选择性很好的先导化合物。的抗菌活性最好。碳链加长,活性没有提高。当72.5其它位是苯基时,化合物对球形杆菌有很好的抗菌活性;有些黄酮的肟或甲肟衍生物经抗肿瘤活性筛当7位是3,4,5-三甲氧基苯基时,化合物对色素选,显示有很好的活性。杆菌有很好的抗菌活性。但所有衍生物,即使在200μg/mL的髙浓度都没有抗绿脓杆菌活性。3.2白杨素衍生物R-oR=Ph,(p-F)-Ph,(p-OMe)-Ph: R,=OH,OMeWang tC等人2在黄酮的3位6位或7位分1,2,4;R=吗啉哌啶N,N二甲胺N甲基哌嗪别引人肟或甲肟,合成了以上黄酮A或C环的衍生物,并对这些化合物进行了抗肿瘤体外活性筛选。白杨素也是拥有广泛生理活性的黄酮化合物,抗肿瘤细胞增殖试验表明:黄酮衍生物的抗增关于它的行生化改造也很多,多集中于黄酮芳香环殖活性随取代基取代在6位,3位7位依次下降;取A,C环用不同的取代基取代, Babu ks对白杨素的7代基取代在6位时R1为供电子的对甲氧苯基取代位进行结构改造合成了一系列在黄酮7位有不同的化合物活性好于对氟苯基取代物;6位有适当的链长的烷氧基取代物,并测定了它们的抗菌活亲水基团取代对化合物的抗增殖活性影响很重要,性。当R1是疏水性较弱的甲基时,R2首选甲氧基而非构效关系研究表明:当杂环取代物与黄酮隔三羟基;当R1是疏水性较强的苯基或取代苯基时R2个碳链长度(n=1)时除NN二甲胺取代物外的是羟基比甲氧基活性好;R1,R2均为甲基和R1为对其它杂环衍生物对青紫色素杆菌,球形杆菌都有很甲氧基苯基R2无取代的化合物抑制Hela(上皮癌好的抗菌活性与青霉素活性相当。当杂环取代物细胞), KHepl(肝癌细胞),SAS(口腔鳞状癌细胞)与黄酮隔四个碳链长度(n=2)时,所有衍生物对革这三种实体瘤最有效;其中R1为对甲氧基苯基R2兰氏阳性阴性菌都有很好的活性,其中吗啉环哌无取代的化合物是抗肿瘤细胞增殖活性最好的化合嗪环取代对青紫色素杆菌活性很好,吗啉环取代物物,且它能使HeLa在C2M期停留,从而终止细胞对球形杆菌的活性也很好。当杂环取代物与黄酮隔周期,诱导肿痼细胞凋亡。六个碳链长度(n=4)时,所有衍生物抗菌活性3黄酮衍生物与抗菌活性的关系般但MC值低于白杨素。同千层纸素衍生物相同的是,这些化合物在200μg/mL的浓度时也都没有千层纸素和白杨素是具有抗菌活性的天然黄酮抗绿脓杆菌活性。化合物的典型代表从它们的衍生物中发现了很多3.3黄酮含氮衍生物抗菌活性很好的化合物。此外从黄酮的含氮衍生物SrRa中也得到了抗菌活性理想的化合物。Ro3.1千层纸素衍生物NHRR=HHP(异丙基)nbu《叔丁基), cyclohexyl环乙基),beny華基)R,=Me, Et, (CH2 )2CH,, CH2 )4CH,, CH,)to CH,, CH,)n中国煤化工CH3, (CH2)1CH,, (CH)16CHCl)-Ph,(p-Me)-Ph, 3CNMHGOI45 trimethoxyphenyl(三甲氧基苯基), Cinnamyl(肉桂酰基)R=Me, EtVol 20吴茜等:黄酮的结构改造与生物活性561根据已有报导:二价阳离子芳香胺化合物能结沉积亲和力,还有神经元纤维缠结沉积的亲和力,可合在病原体DNA小沟,富含AT的区域抑制拓扑作为新一类淀粉状蛋白斑成像剂,对阿尔茨海默异构酶、核酸酶的活性,或者是直接抑制DNA的转(AD)的早期发现和病理监控很有意义。还有Syl录从而发挥抗菌活性。 Hakan GK等人以C环veM等人基于芹菜苷逆转MDR的作用,将放射为苯环或噻吩的黄酮为母核进行化学修饰,合成了性的碘氟引入芹菜苷母核,合成了一系列衍生物,一系列有芳香胺取代的化合物并测定了这些化合物也取得了令人欣喜的结果。的体外抗菌活性。R1有脒基苯骈咪唑取代的化合物有很强的抗5结语菌活性,对金黄色葡萄球菌(S. aureUs),甲氧西林耐黄酮化合物有着广泛的生理活性,是人们寻找药的金黄色葡萄球菌( methicillin-resistant S. aureus,新药的一大宝库。这些化合物具有相同的基本母核MRSA),甲氧西林耐药的表皮菌( methicillin-resist.即它们有一定的结构相似性,使从中寻找同时作用antS. epidermidis,MRSE)(革兰氏阳性菌),还有对于多个靶点的化合物成为可能。同时作用于多个靶多药耐药菌的抑菌活性都很好。特别是环已脒基苯点的化合物,一方面可能会对疾病的治疗产生协同骈咪唑取代的化合物对金黄色葡萄球菌和两个耐药作用,这是这类化合物的优势。另一方面也存在对菌的抗菌活性最强MC(最小抑菌浓度)值为156专一靶点选择性差的问题,这是值得注意的。μg/mL;正丁基脒基苯骈咪唑取代物对白色念珠菌目前对黄酮的结构改造还多属于非合理的药物(真菌)的抗菌活性最强。但这些化合物对结肠杆设计,与分子生物学及计算机辅助相结合的不多。菌(革兰氏阴性菌)没有抑制活性。以上化合物的同我们期待分子生物学,计算机手段能与传统的药物分异构体,即苯骈咪唑基团取代在R3位没有抗菌活化学更完美的结合,寻找出理化性质和生物活性更性;同时取代在R1和R3位的化合物抗菌活性也不好的化合物使新药的发现优化更合理,更理性。显著总体来讲,这些化合物的抗真菌活性不如抗细参考文献菌活性。1 Barbaraxania P, Krystyna M, Andrzej BH, et al. Modulation of4黄酮衍生物与其它生物活性MRPI protein transport by plant, and synthetically modifiedflavonoids. Life Sciences, 2005, 77: 1879-18914.1黄酮衍生物与抗炎活性的关系2 Conseil G, Baubichon CH, Dayan G, et al. Flavonoids: a class很多研究表明,黄酮类化合物是COX2的选择of modulators with bifunctional interaction at vicinal ATP.性抑制剂。例如:5,7-二羟黄酮,高良姜黄素是被发and steroid-binding sites onP-glycoprotein. Proc NatAcad Sci. USA. 1998.95: 9831现的活性最好的天然产物(ICs值55μM)。也有3 HooijbergJH, Pinedo HM, Vrasdonk C, et al. The effect of黄酮8-醋酸(FA)衍生物抗炎活性的报道。黑龙江大学的孙志忠等人在FAA的3,4位进行结构修glutathione on the ATPase activity of MRPI in its naturalmembranes. FEBS Lett, 2000, 469: 47饰,合成的四个衍生物,经活性测试具有抗炎活4 Leslie EM,MaoQ, Oleschuk C],eta. Modulation of multi-性drug resistance protein 1( MRPl/ABCC1)transport and at-最新的研究显示,双黄酮能抑制磷酸酯酶A2pase activities by interaction with dietary flavonoids. Mol的活性。由于磷酸酯酶A2是产生花生四烯酸的Pharmacol,2001,59:1171l关键酶,而花生四烯酸能转化成促炎症反应的类花Bobrowska HM, Wrobel A, Mrowczynska L, et al. Flavonoids生酸类物质,因此磷酸酯酶A2抑制剂也具有良好as inhibitors of MRPl-like flux activity in human erythro-的体内抗炎活性。cytes. A structure-activity relationship study. Oncol Res4.2黄酮衍生物作为诊断试剂6 Barron D, Ibrahim RK. Isoprenylated flavonoids- a survey黄酮化合物除了具有广泛的生理活性,基于其某一特定活性再在其结构上接上放射性基团可以7ci使这类化合物成为有效的显像剂来监控体内的生H中国煤化工CNMHGard P-glycoprotein and理,病理进程。如 Naoko Y等人设计,合成的四个放modulation of cancer cell chemoresistance J Med Cher射性碘化的黄酮不仅具有体外B淀粉样蛋白斑004763768562天然产物研究与开发VoL 208 Wiese M, Pajeva IK Structure-activity relationships of multi- 21 Thomsen LL, Ching LM, Baguley BC. Evidence for the pro-drug resistance reversers. Curr Med Chem, 2001, 8: 685-713duction of nitric oxide by activated macrophages treated with9 Mohamed H, Magali B, et al. Modulation of P-glycoprotein-antitumor agents flavone -8-acetic acid and xanthenone4-acediated multidrug resistance by flavonoid derivatives andtic acid. Cancer Res, 1990, 50: 6966-6970nalogues. J Med Chem, 2003, 46: 2125-213122 Mace KF, Homung RL, Wiltrout RH, et al. 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