溴莫普林的合成

Chinese Journal of New Druges 2005.Vol. 14 No. 11中国新药杂志2005年第14卷第11期液中加人6(0.832 g.4 mmol).于0吣搅拌2h后,缓2-亚苄基琥珀酸(4)是合成米格列奈的一个重慢滴加3(0.52 g,4 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液,滴要中间体,其纯度直接影响下一步的拆分,在纯化毕,将体系的温度缓慢升至室温，搅拌过夜,TLC检时,我们用苯和环己烷的混合溶液对样品进行搅拌,测反应完全,向体系中加人盐酸(1 mol.L"',8 mL)，代替文献报道的乙 醇和水进行重结晶,使其收率由室温搅拌1 h后,分液，用水洗涤有机层,减压蒸除文献报道的 67.5%提高到80.2%。cis-六 氢异吲|哚溶剂,将残留物溶解于乙酸乙酯,以饱和碳酸氢钠水啉(3)是合成目标化合物的另一重要中间体,在进行溶液提取,合并水层,以乙酸乙酯洗涤,得到的水层催化氢化时,我们用10%的Pd/C代替文献报道的用浓盐酸调到酸性,以乙酸乙酯提取,有机层水洗，PtO2,大大降低了成本。以无水硫酸钠千干燥后,减压蒸除溶剂,得到无色油状[作者简介] 高 丽梅(1974-),女,助理研究员,主要从事药物11(0.83 g,收率66% )(文献[4]收率:86%)。物化学研究工作。联系电话:(010)63165268。8双(2S)-2-苄基-3-( cis-六氢异吲哚啉-2~羰基)-丙[通讯作者]宋丹青(1964-),女,研究员,长期致力 于药物酸-钙二水合物(1)的合成化学研究。联系电话:(010)63165268.向11(0.83 g,2.63 mmol)的乙醇溶液(2.82 mL)[参考文献]中,加入2 mol'L~'的氢氧化钠水溶液(1.32 mL,2.631]抗高 血糖药Mitginide[J] .药学进展,2003,27(1):封3.mmol)浓缩至干,将残留物溶解于水5.6 mL,在激烈2] Beth ED. New non- sulfonyluru insulin secrelagogues[J]. Exp Opin搅拌下,滴加氯化钙(0.58 g,5.26 mmol)的水(1.89 .Invest Drugs , 1997 ,6(8):1041 - 1048.3] Yamaguchi T, Yanagi T, Hokari H, et al . Preparation of opicallymL)溶液,滴加过程中有大量的固体生成,继续室温active guceinie acid derivatives. I . optical resolution of 2- Benzyl-3-搅拌1 h,氯仿提取反应液,饱和食盐水洗涤有机层，( cishexahydroisoindolin-2- ylearbonyI )-propionice acid [J]. ChemPharm Bull , 1997 ,45(9):1518- 1520.无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得到1的粗品,加4] Yamaguchi T, Yanagi T, Hokari H, et al . Preparation of optically人95%的乙醇(2 mL)进行重结晶,得到1(0.77 g,收active succinie acid derivatives. I . Eficient and practical synthesis ofKAD- 1229[J]. Chem Pharm Bull , 1998 ,46(2) :337 - 340.率82.5%),mp:179~ 185C,比旋光度:[a]$= +s] Yamaguchi T, Yanagi T. Hokari H. e al。Preperation of opically5.649(C=1.0,甲醇)[文献[4]比旋光度:[a]B= +active succinic acid derivatives. I . Regioselective condensationreactions of optically active 2-substited succinic acids with5.70(C=1.0,甲醇)],TGA:含水5.07% ,约合2个结dimiduzolide[J]. Yakugaku Zasshi .1998, 118(6):248 - 244.Rice LM， Grogan CH. Some reactions of 4，7，8，9-晶水,理论值为5.11%， IR( KBr),v(cm"'):1647,trahydroisoindoline and perdydroin-dole[J].,J 0rg Chem, I955，1 622,1 336, FAB/MS( m/e):316[M+ 1]*,'H-NMR(CDCl,),8:1.15~ 1.5(16H, m),1.9~ 2.4(6H, m)Cohen SG , Milovanovic A . Albsolute Sterie Course of Hydrolysis by 8chynotrypsin Fsters of a Benysuccinic, a Methyl-B-phenylpropionic2.55~ 3.1(14H,m)3.2~ 3.5(6H,m)7.1 ~ 7.3(10H,and a- Methyl-suecinie Acids[J].J Am Chem Soc, 1968 , 90(13) :3495 - 3506.m)(与文献[4]相同)。8] Keisuke M, Kazutoshi T, Kazuto Y. Optical reoluteion of 2-benzylsuccin acid conpoundC P]. JP, 10195015. 1998 - 07- 28.结果和讨论9] Takashi Y, Tetsuhide K, Toshiaki Y. Process for producing opicallyctive benzlsuccinie acid and intermediate therefore[P]. wo,米格列奈的合成路线已有很多文献报道,我们9832727 .1998-07 - 30.选择的这条路线,操作简单、收率高、成本低,适合工(接曼日期:2005- 05 -08)业化生产。溴莫普林的合成林木荣' ,廖联安’(1福建省永春制药厂,泉州362600;2 厦门大学化学系,厦门361005)[摘要]目的:合成溴莫普林。 方法:以4.澳-3,S-二羟基苯甲酸一水化合物为起始原料,经甲基化-酯化、酰肼化、改进的McFadyen-Stevens反应、Knoevenagel缩合,再与盐酸服环中国煤化工合物经核磁共振氢谱、质谱、红外光谱等确证,澳莫普林的总收率为35.2%。结YHCNMHG[关键词]澳莫普林;药物合成;4澳-3.5~二羟基苯甲酸;抗菌 药[中圈分类号] R974.3;R914.5[文献标识码] A [文章编号] 1003 - 3734(2005)11- 1318-03---1318-Chinese Jourmal of New Drues 2005. Vol.14 No. !1中国新药杂志2005年第14卷第11期Synthesis of BrodimoprimLIN Mu- Rong' , LIAO Lian-an2(1 Fujian Yongchun Pharmaceutical Factory，Quanzhou 362600, China ;2 Department of Chemistry，Xiamen University, Xiamen 361005，China )[Abstract ]Objective: To synthesize brodimoprim. Methods: Brodimoprim was synthesized from 4-bromo-3, 5-dihydroxy benzoic acid via 5 chain reactions including methylation esterification，hydrazination ,modified Mcfadyen -Stevens reaction, Knoevenagel condensation and cyclization with guanidine hydrochloride .Results: The structure of target compound was verified by 'H-NMR，MS and IR. The overall yield was35.2% . Conclusion: The easily manipulated synthetic procedure is good for pilot manufacture .[Key words] brodimoprim; synthesis ;4-bromo-3 ,5-dihydroxy benzoic acid; antibacterial agent溴莫普林( brodimoprim,1)是一种具有广谱抗菌甲氧基苯甲酸为起始原料,经酰氯化、与5%Pd-C催活性的二氢叶酸还原酶选择性抑制剂,化学名为5-化氢化得芳醛(6),再与β_甲氧丙腈缩合、与碳酸胍[(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺,临环合得溴莫普林(1)。路线- -反应条件苛刻，原料成.床上主要用于由G*菌和G"菌引起的各种呼吸道本较高,工业化生产较难;路线二合成工艺中由酰氯感染、细菌性胃肠炎、尿道感染和伤寒等"。关于它反应生成醛无水条件高,后处理麻烦。本实验报道的合成,文献[2,3]报道的有2条路线:一是由2,6-以4-溴-3,5-二羟基苯甲酸一水化合物(2)为起始原二甲氧基对苯二甲酸二甲酯经氨化、重氮化、料,经甲基化-酯化、酰肼化、改进的McFadyen-StevensSandmeyer反应.二异丁基氢化铝还原后用二氧化锰.反应. Knoevenagel缩合，再与盐酸胍环合制备溴莫普氧化得4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(6),再与β-吗啉林(1),总收率35.2%。产品经1H-NMR,MS和IR丙腈缩合、与苯胺盐酸盐发生取代反应、与盐酸胍环确定化学结构。制备工艺路线见图1。此反应路线合得目标化合物溴莫普林(1);二是以4-澳-3,5-二反应条件温和,后处理简单,适合于工业化生产等。cay,(CHJSO. lcctone .比cHn >-socHca-hNos )-aridiueHyCo'.coH;ucoHCHCHOVY0.COH.C 'H.cCo'H,Co'图1澳莫普林的 合成路线37.5mL(0.39mol),加毕,室温搅拌20min后升温搅实验部分拌回流反应9 h。稍冷后蒸除丙酮,加入乙酸乙酯实验所用有机试剂均经过重蒸或重结晶纯化后600mL及水300mL配成的混合液使之溶解,分层，使用，4-溴-3,5-二羟基苯甲酸- -水化合物‘为自制有机层依次用2mol.L"'氨水、饱和食盐水洗,无水硫品,无机试剂使用化学纯试剂。熔点用Yanaco MP-酸钠干燥,蒸除溶剂得粗品35.5 g。粗品用50%甲醇500型显微熔点测定仪测定(温度计未经校正),红精制,干燥得白色针状结晶3(31.5 g, 收率95.8%),外光谱用Nicolet740FT-IR型仪器测定，'H-NMRmp:121.5~ 122C(文献[4]值为120~ 1219C)。用Unity Plus 500" Varian"核磁共振波谱仪测定(内标24.溴-3,5-二 甲氧基苯甲酰肼(4)的合成TMS),质谱用HP-5988A型质谱仪测定。将38.5g(0.4 mol)白色针状结晶3及50%水合14-溴-3,5-二 甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成肼70中国煤化土升温搅拌回流6将4_溴-3,5-二羟基苯甲酸一水化合物(2) 30gh,加E95C左右搅拌10(0.12 mol)、无水丙酮315 mL、无水碳酸钾54 g(0.39min,降:YHC.NMHG4的粗品。粗品mol)加人反应瓶中，室温搅拌下滴加硫酸二甲酯用95%乙醇精制,干燥得白色粉末4 (36.5 g, 收率- 1319-Chine Journal of New Druges 2005 , Vol.14 No. 1中国新药杂志2005年第14卷第11期94. 8% ).mp:206.5 ~ 208C .2 852(-CH2).1 639.1 596.1 456.1 124.1 243. 1 0453 1-(4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酰基)-2-对甲苯磺酰(COC)cm^'。MS( EI) m/z:338(26, M* ),340(24),肼(5)的合成323(6) ,325(5),307(5) ,309(5.4),185(14),123(67),将16.5 g(0.06 mol)白色粉末4及无水吡啶13081(52) ,43( 100)。mL加入干燥的反应瓶中，外加冰水浴下少量分批加讨论人对甲苯磺酰氯12 g(0.063 mol) ,加毕,继续于冰水浴下搅拌20 min,室温搅拌3h,倒人盛有340 mL的在制备中间体3时,我们对文献[4]方法的后处6 mol'.L"'冷盐酸的烧杯中,抽滤,得淡黄色固体,加理作了工艺改进,蒸除丙酮后用乙酸乙酯与水的混冰醋酸120mL,升温回流10min,冷至室温,抽滤、水合液代替乙醚溶解残留物,提取粗产物,避免了5% .洗,干燥得白色粉末5(23.6 g,收率91.6%), mp:氢氧化钠溶液洗,酯提取液用2mol.L-'氨水洗去过257 ~ 259C。量的硫酸二甲酯,经盐水洗干燥后蒸除溶剂并用44.溴-3,5-二 甲氧基苯甲醛(6)的合成50%甲醇水溶液重结晶得3,收率为95.8% ,较文献将17.6g(0.04 mol)白色粉末5.乙二醇100 mL[4]值(90.9% )有所提高,工艺得以简化。加入干燥的反应瓶中,搅拌下缓慢升温至160C,加在制备中间体6的过程中,文献[2,3]一是通过人无水碳酸钠8.8 g(0.08 mol) ,剧烈发泡约15s,继续改进的Rosenmund 还原从酰氯制得,二是将酯3用搅拌30s,迅速移至沸水浴中,待冷至100C时,搅拌二异丁基氢化铝(Dibal)在四氢呋喃中还原为醇后用下加入热水600 mL,冷至室温,乙醚500 mL提取,醚二氧化锰氧化而得。在Rosenmund还原中,酰氯需液用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂得粗高度纯化且氢气量需严格控制并涉及到催化剂中毒品8.8 g,粗品用乙酸乙酯-石油醚(5:95,体积比)精等问题,经Dibal还原后氧化的方案从经济角度而言制,干燥得淡黄色粉末6(7.9g,收率78.6%), mp:亦非合理方案。因此,我们采用酯3和50%水合肼106.5~ 108C(文献[2]值mp为110~ 1119C)。加热生成酰肼化合物4,经改进的McFadyen Stevens5 4-澳-3,5-二甲氧基-