2-甲氧羰甲基-苯并吡嗪的聚乙二醇支载合成研究

第32卷第3期湖北大学学报(自然科学版)Vol. 32 No. 32010年9月Journal of Hubei University( Natural Science)Sep.，2010文章编号: 1000- 2375(2010)03 - 0307 - 032-甲氧羰甲基-苯并吡嗪的聚乙二醇支载合成研究冯春，晏晓清,卢翠芬,杨桂春(湖北大学化学化工学院,湖北武汉430062)摘要:利用聚乙二醇(PEG)作为可溶性聚合物载体,经过3步反应支载合成2甲氧羰甲基苯并吡嗪,总产率68%,反应条件温和.后处理简单.产物经红外、核磁分析,所得数据与其结构相吻合.关键词:聚乙二醇;支载;合成;苯并吡嗪.中图分类号:O625.7文献标志码:A1引言苯并吡嗪是一类重要的杂环化合物,具有抗菌、抗病毒和抗肿瘤等生物活性[-2],如2-甲基-N,N'-二氧苯并吡嗪的3号位被氨基、脒基、酰肼或酯基取代后具有杀菌性[3,因此苯并吡嗪及其衍生物的合成备受关注,其主要的合成方法是邻苯二胺与乙二醛或其类似物的缩合[45]和1,5-二烷基-1,2,5-三氮杂衍生物的热聚合[67],其中绝大多数涉及的是苯并吡嗪或二甲基苯并吡嗪的合成，而苯并吡嗪酯的合成研究极少,产率很低[8].基于聚乙二醇(PEG)作为可溶性聚合物载体的优点[9-10]和我们开展了系列PEG支载有机合成的研究1-13]1 ,我们将PEG3400与r氯取代的麦德鲁姆酸反应,制备PEG支载的γ-氯代β羰基酯,再与邻苯二胺进行液相反应,得到了PEG支载的2-甲氧羰甲基苯并吡嗪,在NaCN的甲醇溶液中解脱得2-甲氧羰甲基苯并吡嗪5(Scheme1).ypoNH2-OH_i ia1% NaCN/CH;OH=PEG34005Scheme 12-甲 氧羰甲基苯并吡嗪的液相支载合成2实验部分2.1主要仪器熔点仪:WRSIA数位熔点仪，上海精密科学仪器有限公司,温度计未经校正;TLC紫外检测仪:河南予华仪器有限公司,254nm紫外光照射;红外光谱仪:PESpectrumOne型红外光谱仪，NaCl-单晶涂片;核磁共振仪: INOVA( 600 MHz),'H NMR(600 MHz), 18C NMR( 150 MHz) ,CDCl:为溶剂, TMS(0.03%)为内标.中国煤化工2.2试剂处理无水甲醇:碘引发镁屑回流干燥;二MYHCNMHG燥;四氢呋喃:钠丝回流干燥.收稿日期: 2009-07- 16基金项目:湖北省自然科学基金(2007ABA031)资助作者简介:冯春(1984 -),男,硕士生;杨桂春，通信作者. Email: yangguichun@ hubu. edu. cn308湖北大学学报(自然科学版)第32卷2.3 实验步骤2.3.1 r 氯取代的麦德鲁姆酸2的合成在250 mL圆底烧瓶中依次加入干燥CH2Cl2 (80 mL) ,吡啶(16.1 mL,0.2 mol)和麦德鲁姆酸(14.4 g,0. 1 mol),冰盐浴搅拌下,缓慢滴加氯乙酰氯(9.5 mL,0. 12 mol).滴加完毕,先在冰盐浴下反应1 h,再在室温下反应1 h,经TLC检测反应完毕后,反应液依次用17%的盐酸中和至中性、饱和食盐水(50mLX2)洗涤除去未反应的麦德鲁姆酸、水相用CH2Cl2萃取(50mLX3),合并有机相并用无水MgSO.干燥，过滤,减压除去CH2Cl2,残余物用少量丙酮溶解，加水重结晶,过滤,水洗,干燥得浅黄色片状晶体2(17.36 g,78. 9%),mp 82~83 °C(文献值4081~83 °C).H NMR(CDCl:) 8:15. 554(s,1H,OH),4.887(s,2H,CH2),1. 769(s,6H,CH,).2.3.2PEG支载的r氯取代的β羰基酯3的合成在150 mL圆底烧瓶中依次加人PEGs00(10. 00 g,5. 88 mmol端羟基)、化合物2(5. 19 g,23. 5 mmol)和干燥的THF(50 mL) ,加热回流过夜.减压除去THF ,将残余物溶解于干燥的CH2Cl2 (10 mL)中,剧烈搅拌下加人冰的无水乙醚(500 mL)重结晶,过滤,用冰的无水乙醚洗涤固体直至TLC( MeOH:CH2Cl2 = 1:10,V/V)检测无杂质,真空干燥得黄色固体3(9.77 g,92%). IR(cm-1):2 885. 04,1 733. 12,1 646. 95,1 467.34,1 112. 18.2.3.3 PEG 支载的2-甲氧羰甲基-苯并吡嗪4的合成将3(5.00 g),邻苯二胺(0.45 g,4. 12 mmol)溶于干燥CH:OH(30 mL)中,回流过夜.减压除去溶剂,残余物溶解于干燥的CH2Cl2(5 mL),用冰的无水乙醚(250 mL)重结晶,过滤,再用冰乙醚、冰乙醇分别洗涤固体至TLC(EA:PE=1:4,V/V)检测显示产物中无杂质.真空干燥得黑色固体4(4.5 g,88%). IR(cm 1):2 884. 57,1 750. 95,1 731. 90,1 640. 38,1 467.03,1 115. 25;'H NMR(CDCl;) 8:8. 879(s,1H),8. 124~8. 079(m, 2H),7.781~7.769(m,2H),4.108(s,2H),3. 733~3.320( m,2n(CH2)).2.3.4 2-甲氧羰甲基-苯并吡嗪5的合成将4(4.0g)溶于1%NaCN/CH3OH(30 mL)中,室温搅拌过夜.减压去甲醇,残余物溶解于干燥的CH2Cl2(5mL),用冰的无水乙醚(250mL)重结晶,过滤,收集滤液,除去乙醚得5的初产品,柱层析(EA:PE=1:9,V:V)得浅黄色油状物5(0. 18 g,84%). IR(cm-1) 1 750. 95,1 731. 90,1 640. 38,1 467. 03;' H NMR(CDCl3) 8:8. 879(s,1H),8.126~ 8.066(m,2H),7. 786~7. 765(m,2H),4. 111(s,2H), 3.376(s, 3H);'CNMR(CDCl3) 8: 169.968, 149. 656,145.766,141. 990,141. 455, 130.223, 129.780,129. 184,129. 066,52. 447,41. 978.3结果与讨论3.1 PEG 支载的2-甲氧羰甲基苯并吡嗪的合成我们注意到， 当β羰基酯类化合物与邻苯二胺在室温下反应时有副产物生成且费时较长[8],鉴于此我们选择回流温度.实验证实该条件下所得产物专-一，且仅需8 h反应即可完全.3.2该合 成方法的优点以PEG作为可溶性载体既具有固相反应产物易分离纯化、载体可循环使用的特点，又具有经典液相的均相反应、反应进程可用常规分析方法检测、反应终产物容易解脱等优点,发展了一种新的、高选择性、高产率的合成2-甲氧羰甲基苯并吡嗪的方法.4结论乙醇的类似物与r氯取代的麦德鲁姆酸进行亲核取代，使麦德鲁姆酸开环得到PEG支载的r氯取代的-β羰基酯,再经由缩合、酯交换反应即得2-甲氧羰E中国煤化工程中,PEG键合的产物在CH2Cl和THF等溶剂中可溶,进行均相反应,反应MHCNMHG的乙醚中不溶,利用此性质,可使PEG键合的产物沉淀,经乙醚反复洗涤除去过量小分子试剂或杂质,极大地简化了产物的分离纯化,具有固相合成的特点，同时可用IR、'HNMR和TLC等方法监测分离纯度和鉴定产物结构而无需将产物与载体切断,克服了固相反应的不足并具有经典液相反应的特点运用此方法,成功合成了2-甲氧羰甲基苯并吡嗪,总产率为68%,终产物经红外、核磁分析,所得数据与其结构相吻合.第3期冯春等:2-甲氧羰甲基苯并吡嗪的聚乙二醇支载合成研究309参考文献:[1] Sakata G, Makino K, Kurasawa Y. 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SynthCommun, 2002 , 23: 3659- 3665.Synthesis of 2-( methoxy-carbonylmethyl )-benzopyrazine usingpoly( ethylene glycol) as soluble supportFENG Chun，YAN Xiaoqing, LU Cuifen, YANG Guichun(School of Chemistry and Chemical Engineering, Hubei University, W uhan 430062 ,China)Abstract:2-( Methoxy carbonylmethy)- Benzopyazine was synthesized using Poly( ethylene glycol)(PEG) as a soluble support via 3 steps,and the overall yield was 68%. The structure of the targetmolecule was detected by IR and NMR, and the spectrum result was consistent with the molecularstructure.Key words: poly( ethylene glycol); supported; synthesis; benzopyrazine(责任编辑胡小洋)中国煤化工MHCNMHG