那格列奈的合成

Chinese Jounal of New Drugs 2006 Vol.15 No. 18中国新药杂志2006年第15娄第18期的药物,释药系统应以延长制剂在胃肠道上部的滞2000,3(3);147 -148.留为设计的主方向。胃滞留时间可认为是影响楚个2]陆伟跃,潘俊,刘敏.阿昔洛韦生物粘附微球的动物胃粘膜表释药系统转运时间和药物吸收的主要因素,所以设面粘附能力和体外级释效果[J].中国药学杂志,000.35(5):313 -317.法提高阿昔洛韦制剂在胃肠道上部的滞留时间和药[3] WILSON CG, WASHINCTON N, HARDY JC ,et al. The influence物在胃肠道上部的充分释放,会提高药物生物利用of food on the absorption of acyelovir: a pharmacokinetic and scinti-度,这对制剂学的研究具有指导意义。graphic asessmsent [J]. Int J Pharm, 1987, 38(1/3);221 -225. .研究药物胃肠道吸收的试验方法,大致可分为4] 崔升森,赵春顺,何仲贵，等吲达帕胺大鼠在体胃、小肠的吸收体外试验法、在体试验法和体内试验法等"。目动力学研究[J]沈阳药科大学学报,2002 ,19(3) :161 - 164.前,动物与人的吸收相关性已被许多文献所证5]梁桂贤,高山,李梅.盐酸地尔硫革大鼠肠道吸收部位研究实[9]) ,其中离体试验破坏了胃肠道的真实生存环[J].西北药学杂志,2002 ,17(3):117 -119.境,结果与实际吸收可能产生较大差异;而在体试验[6] 张向荣,潘卫三. 丹参酚酸A在大鼠小肠的吸收动力学研究[小.沈阳药科大学学报,2002 ,19(1):14-17.较接近正常生理条件,现已发展有多种方法,如肠段[7]姬静,方晓玲,崔强.蓁普生钠在大鼠的肠吸收动力学[J].复结扎、肠道插管、肠血管灌流等,对于不同性质的药且学报(医学版) ,2002 ,29(2) :98 - 101.物均可通过不同的方法进行研究。[8] YU Lx, LIPKA E, CRISON JR, e al. Tramspont appraeches to[作者简介]刘宏 飞(1979-),男,博士后,主要从事液体the biopharmacuical design of oral drug delivery systems: predic-缀控释制剂的研究。联系电话:(024) 23953241 , E-mail: li-tion of intestinal abopion[J]. Ado Drug Del Rev, 1996， 19uhongfei1979@ sohu. com。(3):359 -376.[通讯作者]潘卫三(1958-),男,教授,博士生导师,主要 .[9] SCHURCERS N, BUDENDUK J, TUKKER JI, et al. Compari-从事药物制剂研究。联系电话:(024)23953241 , E-mail:ppw-son of four experimental techniques for studying drug absorplion ki-wss@ 163. com。netics in the anesthelizred rt in siu[J]. J Pharm Sci, 1986. 75(2)117-119.[参考文献]编辑:周卓/接受日期:2006 -04 -10[1] 高永荣.阿昔洛韦的制剂及其剂型研究进展[J]中国药师，那格列奈的合成'安林坤',郭新东',宋晓虹“,黄仲立’,卜宪章',黄志纾',古练权'(中山大学1药学院,2生命科学院,3测试中心,广州510080)[摘要] 目的:合成抗2型糖尿病药物那格列奈。方法:以对异丙基苯甲醛为原料,经氧化、催化氢化、在高温高压碱性条件下,将顺式对异丙基环已甲酸异构化为反式异构体,然后与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐缩合、水解,合成那格列奈。结果:反应中间体以及目标产物的化学结构均经过了光谱分析确证,反应总收率为28.7%。结论:本方法步骤简单,易于工业化生产。[关键词]那格列奈;2型糖尿病;药物合成[中图分类号] R977. 1S;R914.5 [文献标识码] A [文章编号] 1003 -3734(2006)18 -1564 -03Synthesis of nateglinideAN Lin-kun' ,GU0 Xin -dong' ,SONG Xiao-hong2 , HUANG Zhong-li' ,BU Xian-zhang' , HUANG Zhi-shu' ,CU Lian-quan'(1 School of Pharmaceutical Sciences, 2 College of Life Sciences .3 InstrumentalAnalysis and Research Cener, Sun Yat-Sen Universi中国煤化工)[ Abstract] Objective :To synthesize nateglinide, an aMHCNMH Gods: Suar.●基金项目:广东省自然科学基金(4300235)一1564一Chinese Joumal of New Drugs 2006 ,Vol.15 No. 18中国新药杂志2006年第15卷第18期ing from 4- isopropylbenzaldehyde , trans 4-isopropyleyclohexanecarboxylic acid was isomerized to cis-iso-mer via oxidation , catalytic hydrogenation and then high temperature and high pressure in alkali aqueous.Nateglinide was synthesized after the cis-isomer was reacted with D-phenylalanine and hydrolysis.Results: The structures of intermediates and the target product were verified by spectroscopic analysis.The overall yield was 28. 7% . Conclusion: The simplified method to synthesize nateglinide was' warran-ted to have further pilot manufacture.[Key words] nateglinide; type 2 diabetes; synthesis那格列奈( nateglinide,1) ,化学名为N-(反式4-司,为高纯氢;其他试剂均为市售分析纯,使用前未异丙基环己基羰基)-_D-苯丙氨酸,是一种新型的餐纯化。时血糖调节剂1-51 ,适用于2型糖尿病,由Ajinomo-Varian UNITY INOVA 500型超导脉冲傅里叶变to, Yamanouchi和Roussel-Morishitu 等3家公司联合换核磁共振仪(内标TMS) ; Bruker EQUINOX - 55研制开发,由HMR公司和Yamanouchi公司于1999型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片);VG ZAB -年在日本上市,在欧盟和美国也已上市。我国也有HS型质谱仪;X,型熔点仪,北京光电设备厂制造,多家公司申请生产(4.51。温度计使用前未校正;高压釜为南通市华安超临界那格列奈为D-苯丙氨酸衍生物,与第一代产品.萃取有限公司制造。瑞格列奈( repaginide)相比,其作用更迅速,持续时1对异丙基苯甲酸(2)的制备间更短,能有效控制餐时血糖,效果优于磺脲类降糖AgNO2,(5.1 g,0. 03 mol)溶于水(30 mL)中,搅药,并且能减少低血糖的发生率[5.0]。拌下滴加K0H(1.8g)的水(12 mL)溶液。滴毕,继在1的合成过程中,中间体反式-对异丙基环己续搅拌5min。过滤,滤饼用水洗至无硝酸根负离子甲酸(3)的合成是关键步骤。Shinkai 等"以对异丙后'),加入水(54 mL)和KOH(7.3g) ,剧烈搅拌,于基苯甲酸为原料,经过催化氢化、甲酯化得到对异丙55~56 C,加入对异丙基苯甲醛(4.0 g, 0.027基环己基甲酸甲酯(顺式:反式为3:1),于150 C用mol) ,加毕后,继续搅拌15 min。过滤,得到亮黄色NaH催化异构化,水解并重结晶得到反式异构体。滤液,用活性炭脱色后用1 mol-L-'的盐酸调至呈刚在活化剂N -羟基琥珀酰亚胺(HOSu)的作用下,反果红色。过滤,得到白色滤饼,用甲醇重结晶,得到式对异丙基环已甲酸与D-苯丙氨酸甲酯反应、水针状白色晶体2,称重2.8 g,收率63% , mp:116 ~解得到那格列奈。NaH操作危险，而且价格较贵,118 C。反应步骤较长。本研究发现用无机碱催化,在高温2反式-对异丙基环己基甲酸(3)的制备高压下,顺式-对异丙基环已甲酸可异构化为反式异2(10.0g,0. 06 mol)溶于乙酸(100 mL),加入构体'”。在此基础上,我们设计了那格列奈的合PrO2(0.25g) ,常温下,保持氢气压力为1MPa加氢成,如图1所示。至不再吸氢为止。减压蒸除溶剂,残余物溶于无机CHOOOH:00H1 CO0HAgNOsHzP1O2盐水溶液,见表1,高压釜中,于150 C ,异构化一定AcOH4时间,反应毕,用稀盐酸调至pH值为2,析出白色固人,体,过滤,滤饼用甲醇-水重结晶,得到无色固体3,mp:93 ~94 C(文献[9]为含94 C); FAB-MS: 1711COOHCOOCHs 1g COOHHN"CHgOH H2)DCCN(M' + 1);' H-NMR( Acetone-d,)8:2.19(t,J=12,4CI3) hytoysis'3.5 Hz,1 H,CH-2) ,2.00(d br,J=12 Hz,2 H,CH2-3),1.78(d br,J= 10 Hz,2 H, CH,24), 1.45-1.34图1 那格列奈的合成路线(m,3 H,CH2-3和CH6),1.06-1.00(m,3 H, CH-5和CH中国煤化工H, CH,-7);"C实验部分NMR(YHCN MH G.43.4d(C.2)，对异丙基苯甲醛,PtO2,D-苯丙氨酸和DCC购43.2 d(c-5),32.7d(C6) ,29.0t(C-3) ,28.8 l(C-自Acros 公司;氢气购自广州粤港气体工业有限公4) ,19.7q(C-7).- 1565 -Chinese Journal of New Drugs 2006 .Vol.15 No. 18中国新药杂志2006年第15卷第18期表1无机碱的用 量及反应时间对收率的影响化得到的2,经过催化氢化后,无需分离,在高温高镇水溶液比例时间/h收率/%压,无机碱催化下，将顺式-对异丙基环己基甲酸一15% Ba( 0H)z4115% Ba( 0H)260步异构化为反式异构体310)。不同的无机碱水溶10% KOH1:101:58液催化效率不同,而且底物与无机碱的物质的量的3(比例对反应的收率影响很大,如表I所示。10% NuOH10% NaOH以15%的Ba(OH)2水溶液为异构化试剂,反e:底物与虢的物质的量之比式异构体的收率达到了60%。 而当用10%的3D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(4)的制备NaOH为异构化试剂，物质的量比为1:5时,重结晶将D-苯丙氨酸(25.0g,0.15 mol)悬浮于甲醇后没有得到反式产物。3与D-苯丙氨酸甲酯反应时(150 mL)中,搅拌,通人干燥的HCI,反应1h后溶未使用HOSu、水解后产物收率为76%。产品经重液澄清。密闭下静置过夜。减压蒸除溶剂，残余物结晶纯化,最终得到目的产品,合成总收率为28.7%。溶于甲醇,通HCl气体至饱和,静置10 min,减压蒸与文献[1]相比,本合成路线没有使用危险而昂贵除溶剂,残余物用甲醇-乙醚重结晶,得白色固体4,的试剂NaH,且异构化步骤简单,收率高。因此,本称重30 g,收率93%，mp:158 ~ 160 C;' H-NMR合成路线更易于工业化。( CD,0D)8:7.38 ~7.27(m,5H,CgH,) ,4. 33(1,J=[作者简介]安林坤(1973-),男,博士,讲师,主要从事药7 Hz,1 H,CH-2),3. 79(s,3 H, CH,-0) ,3.29( dd,物合成研究。联系电话:(020)84112677 , E-mail: lsaks@ mail.J.=14.5,6.5 Hz,1 H,H-CH-3),3. 23(dd,J= 14.5,sysu. edu. cn。6.5 Hz,1 H, H-CH-3);'C-NMR( CD,0D)8:170.4s[参考文献](C-1),135. 3s(C4),130.5d(C-5),130.1 d(C6)，128. 8d(C-7),55.2 d(C-2),53.5 q(C-0),37.3 t[1] SHINKAI H, NISHIKAWA M, SATO Y,ct a N-( cyclohexy)-(C-3).carbony1) _D-phenylalanines and relaled compounds. A new elassof ornl bypogyemie agent. 2 [J].1 Med Chem, 1989, 32(7):4那格列奈(1)的合成1436 - 1441.如_上所得的3(5.1g,0.03 mol)和4(6.5g,0.032] 常艳骆，赵志刚唐力[J]. 中国新药杂志, 2004, 13(4):mol)溶于CH2Cl2 (50 mL) ,搅拌下,加人新蒸的EtjN371 -372.(4.2 mL,0.03 mol), 冰水浴下，馒慢滴加DCC .3] 潘满根，刘克良，仲伯华。那格列奈及其类似物的研究进展(6.8g)的CH2C12(20 mL)溶液。滴毕,移去冰水.[J].中国新药杂志, 2002, 11(8) :585 - 588.浴,室温继续搅拌16h。过滤,滤液减压浓缩,残余4] 苏国强。糖尿病治疗药Naleglinide[J]. 药学进展，1999, 23(6): 373 -374.物溶于乙酸乙酯(50 mL),置于冰箱冷却2 h,析出5] 韩莹,居树滋，王秋娟.治疗糖尿病药物的研究进展[J]中白色沉淀,过滤,滤液减压蒸干,剩余物用甲醇-水园新药杂志, 2000, 9(7): 442 -448.溶液重结晶,得到白色固体N-(反式-4-异丙基环6] 侯宁宁,南国良,刘国庆，等.第59届美国糖尿病协会己基羰基)-D-苯丙氨酸甲酯, mp:136.5 ~ 138 C(ADA)年会会议纪要[J].中国糖尿病杂志，199,， 7<5):(文献[1]为137 ~138 C)。313 - 316.7] WILLIAM SLM, MICHAEL JAJ. Formation of acrylic acid from将该固体用2mol.L-"'的NaOH水溶液与甲醇混Lactie acid in supercrtial water [1]. 1 Org Chem, 1989, 54合液(1:1)水解20 min,过滤,滤液减压蒸除甲醇,残(19): 4596 -4602.余液用浓盐酸酸化至pH值为2,过滤得白色固体,用8] PEARL IA. Reactions of Vanillin and its derived compounds. L.甲醇-水重结晶,得白色固体1,称重7.2 g,收率The reacion of Vilin with silver oxide [J]] Am Chem Soc ,76% ,mp:126-127 C(文献[1]为127 ~ 128 C)。1946, 68(3): 429 -432. .产品的IR, FAB-MS,' H-NMR," C-NMR, HMBC和9] BOSE AJ, MANHAS MS. Sudjes on Laclams. M. Mechanismof cylizaion [J]. J Org Chem, 1962, 27(4): 1244 - 1248.H-HCOSY谱图与对照品完全相同。[10] 古练权,安林坤,马林， 等反4-异丙基环已甲酸的合成:中国,1319583[P].2004 -06 -09.讨论以对异丙基苯甲醛为原料,经AgNO,/0H~氧中国煤化工日期:2006 -04 -07MHCNMHG一1566 一