头孢吡肟合成技术

健康必读杂志2011年 5月第5期药物与|临 床........................................头孢吡肟合成技术蔡旭[中圈分类号] R917[文献标识码]A[文章编号]1672 -3783(2011)05 -0326 -02[摘要]以CCLE为原料,先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应,“- ~锅法"脱去C-7位、C -2位保护,再进行C -7位缩合得到头孢吡肟。该工艺所得目标化合物质好,总收率为36% ,且简捷、易于产业化。[主题词]头孢吡肟合成技术头孢菌索类抗菌药物已由第- -代产品发展至第四代,甚至出现了1H,C-7,β- lacam) ,6. 88( m,2H, C00CH2),7.21 -7. 32( m,9H, .第五代研究开发之势。已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌,特别Ar) ,7.84(d,J=8. 0Hz,1H,NH)。是肠杆菌、铜绿假单胞菌何良好的活性,同时保持了对革兰阳性菌的(2)7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基] -头孢烷酸卤作用,具有前三代不可相比的抗菌特点。化物(I)的制备将化合物l(10g,木精制)加至二氯甲烷(50m1)中,搅头孢吡肟为第四代头孢菌素,最早由Bristol - Myers Squib公司研拌,冷却至0C ,滴加吡啶(2.4ml),加毕冷至- 10心,滴加五氯化磷制开发1993年首先在瑞典上市.其结构独特,具有高效.广谱、低毒、(6. 5g)/二氟甲烷(30m)溶液,保持反应液- 10反庇1h,再滴加甲耐细菌β-内酰胺酶等特点,且具有良好的药代动力学性质，临床上醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物,搅拌 3 ~5h(TLC监测)。向其中加入主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、冷水20ml进行萃取,分相,有机相再用5ml水抽提,合并水相,用活性阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。碳脱色,过滤后滤液用25%氨水调pH至2-2.5,内酮析晶,冰浴搅拌我们探索的头孢吡肟合成工艺,以具有话性C-3功能的新型头养晶 Ih后过滤并干燥得到类白色固体2.77g,收率52. 25% ,HPLC检孢菌素中间体GCLE(7 - Phenyace - tamido -3 - chloromethyl - cephe.测纯度( ≥90%)。产品图谱数据与文献报道-致。losporanic acid p - meth - oxybeneyester,中文名:7 -苯乙酰氨基-3-(3)盐酸头孢吡肟的制备将化合物I(2. 5g)加至90%乙醇氯甲基-头孢烷酸对甲氟基苄酯)为起始原料,在参考上述及其它相(20ml)中,0 ~5C滴加三乙胺至溶清,再加人氨噻肟侧链活性酯(2.关文献的基础上进行试制,先加人碘化物进一步活化3 位,再加入N- 8g) ,搅拌反应2h,加盐酸调pH1. 5,滴加丙删析晶,抽滤,洗涤,真空干甲基吡咯烷进行3位亲核取代反应,“一锅法 ”脱7-位和2-位保护燥,得到盐酸头饱吡肟粗品 3.05g,收率75.04% ,产品图谱数据与对照基制得7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐;然晶- 一致。通过进一步无菌精制可得符合原料药质量标准的盐酸头孢后采用活性酯法进行7位缩合,制得头孢吡肟(Scheme 1)。毗肟。1实验部分2结果与讨论主要试剂和仪器有美国VarianUNITY INOVA 500超导脉冲付电叶由于采用CCLE的2位.7位活性基团已被保护,3位甲基上.的氟变换核磁共振谱仪，T - IR EQUINOX - 55, Agilent 1100 Seree(美国有一 -定活性,因而3位反应容易进行,与7 - ACA为原料相比亦较专Agilent公司) ;AItim C- 18色谱柱.电热但温干燥箱(上海实验仪器- ,其它副反应少 ,产品质量较好。总厂);万分之- -天平( 日本AND) ;头抱吡肟对照晶(中国药品生物制N-甲基吡咯烷喊性较强,在C-3位上.进行亲核取代时可致头孢品检定所提供) ;CLE(日本大家化学株式会社) ,外观为类白色结晶母核中六员环中双键发生 迁移形成O3异构体,因此化合物1合成收性粉末,含献HPIC≥94% ,水分<0. 5% ;氨噻肟侧链活性酯(山东淄率维高 ,但存在较多O3异构体,通过选择各种不同极性的溶剂,改变博金城化工有限公司)含量≥98% ;其它均为化学纯试剂。反应温度和缓慢并稀释的加料方式等,降低反应速度和反应强度,减(1)7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基] -头孢烷酸对少异构体的形成, O3异构体叮控制到20%以内;虽然有些溶剂体系甲氨基苄酯卤化物(1)的制备将GCLE(10g)和K(3.75g)加至丙酮可使△3 异构体显菁减少,但从环保和成本等诸多因素考虑,最后选定中,于室温下搅拌反应3h( TIC监控反应),减乐抽去溶剂,剩余物中本工艺。 在关键母核7-氨苇-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]-加入二氯甲烷和水搅拌,分相,有机相用10%亚硫酸氢钠洗涤,分除水头孢烷酸卤 化物II 的合成中,通过结晶纯化可以去除03异构体。相,干燥,抽滤,滤液转至另一反应瓶，-10C下滴加N-甲基吡咯烷以7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]-2-头孢烷酸2. 35ml/二氯甲烷混合液,搅拌反应1h,滴加异丙醚，析出固体,抽滤，对甲 氧基苄酯卤化物1为原料“一锅煮'进行脱7-位和2 -位的保护洗涤,真空干燥,得到化合物I, 12.60g,收率92% , HPLC检测纯度基是本实验方案的关键步骤和特点。 在本步反应中控制反应速度,注(≥80%)。意加料方式和温度控制可以保证反应正常进行。进一步纯化后检验结果显示，IR uKBrmax cm-1 3440, 1775,本工艺在目前CCLE原料价格较高的情况下,与7- ACA为原料1515 ,1248.1175。制备工艺相比成本并不具备优势,但作为一条全新合成路线，通过进1H - NMR(500Hz,CDCI3) ,82. 15 ~2. 4(m,4Hpyrolidine -H)，一步改进可为- 条适合产业化的合成工艺路线。3. 13(S,3H,N + CH3) ,3. 58 -3.62(m ,4H,yroidine -H) ,3. 70,3.79中国煤化工(d,J=7.5Hz,2H,SCH2) ,3.80(S,3H,OCH3) ,4. 2( ABq,J = 13. 5Hz,05间1H.N+ CH2) ,4. 57(ABq,J= 14.0Hz,IH,N + CH2) ,s. 12(S,1H,C-.TYHCNMHG6,β- lactam) ,5. 15(S,2H, C0CH2) ,5.41(dd,J =4.0Hz,J =8.5Hz,一326-