1,1-环丙二甲醇的合成

第29卷第10期现代化工Oct. 20092009年10月Modem Chermical Industry1,1-环丙二甲醇的合成卡分*好的长分刘K33K汾K分K3K3KKK3KKK水分K分K汾水)k汾*分*》K的分分K分K分KxK3k$(华侨大学分子药物学研究所分子药物教育部工程研究中心,福建泉州362021)摘要:以丙二酸二乙酯为原料,经C-烃化、还原2步得到1,1-环丙二甲醇,其中在C-烃化反应中,用聚乙二醇(PEC)400作为相转移催化剂催化,碳酸钾作用下,与1,2-二氯乙烷反应得到1,1-环丙烷二甲酸二乙酯;在还原反应中,用硼氢化钾还原,在三氧化铝催化下将1,1-环丙烧二甲酸二乙酯还原得到1,1-环丙二甲醇,2步反应总收率50% ~ 55%。关键词:1,1-环丙二甲醇;聚乙二醇400;硼氢化钾;三氟化铝中图分类号:TQ233.1文献标识码:A文章编号:0253 - 4320(2009)10- 0041-03Synthesis of 1,1-cyclopropanedimethanolQIU Fei(Molecular Medicine Engineering Research Cernter of the Ministy of Education, Institute of Mlecular Medicie,Huaqiao Univesity, Quanchou 362021, China)Abstrat: 1,1-Cylopropanedcarboxyic acid diebhyl ester is prepared from dethyI malonate by Chydrocabylation with1,2-dichloroethane and poassum carbonate , and PEG 400 is used as a phase transfer catalyst. Then the prepared ester is usedto synthesizre 1, 1-cyclopropenedimnethanol through reduction with potassium borohydride and aluminium trichlonide. The totalyield of two-step reaction can be 50% - 55%.Key words: 1, l-cyclpropanedimethanol; PEC400; potassium borohydride; alumirium trichloride孟鲁司特钠(Montelukastsodium)由美国Merck得到1,1-环丙二甲醇,两步反应总收率50% ~公司开发,为选择性白三烯D4受体拮抗剂类抗哮55%。该工艺反应条件温和操作简便原料和溶剂喘药川。1,1-环丙二甲醇是制备孟鲁司特钠的一个及催化剂易得、成本低收率高,适于工业化生产。关键中间体,文献报道一般由丙二酸二甲(或乙)酯1实验部分与1,2-二溴(或氯)乙烷进行C-烃化反应得到1,1-环丙烷二甲酸二甲(或乙)酯,再经还原得到1,1-环1.1合成步骤丙二甲醇[2-7]。其中在进行C-烃化反应时,通常使1,1-环丙二甲醇的合成路线如下:用季铵盐类相转移催化剂,如四丁基溴化铵CH~ii。CH+ aMaeCKco,(TBAB)、苄基三乙基溴化铵(TEBA)等[2-4],这类催化剂价格比较高、化学稳定性较差,且有一定的毒ch 0 HXoH性;在酯的还原中,报道较多的还原剂是氢化铝锂1.2试剂与仪器(LAH)[5-6),而LAH价格昂贵,性质比较活没,不适丙二酸二乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋哺、合生产上使用;也有报道用硼氢化钠(NaBH4)作还乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、无水碳酸钾、硼氢化钾,分原剂,但收率很低,只有30.8%7]。笔者以丙二酸析纯;三氯化铝,工业品;PEG 400,化学纯。AVANCE二乙酯为原料,用廉价无毒的PEG400作为相转移AV-300型核磁共振仪,瑞士Bruker公司;日本岛津催化剂进行催化,与1,2-二氯乙烷反应得到1,1-环GC-14A气相色谱仪。丙烷二甲酸二乙酯;再用价格低廉的硼氢化钾1.3 1,1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成(KBH)代替LAH和NaBH进行还原反应,在三氯化将丙二酸二乙酯150 mL(1 mol).1,2-二氯乙烷铝的催化下,成功将1,1-环丙烷二甲酸二乙酯还原16 0 mL(2 mol)、PEG 400 10g、甲苯600 mL投入2 L收稿日期2009-07 -20基金项目:福建省自然科学基金资助项目2009)05029);华侨大学科研基金资助项目(08BS412)作者简介:邱飞(1978- ),男,博士,助理研究员,主要从事药物合成及新药研究与开发,0595 - 269632.qudc.@hqu. edu.cmo42●现代化工第29卷第10期三颈瓶中,机械搅拌下加入无水碳酸钾280 g需要不断把反应生成的水带出反应体系。文献报道(2mol)。加完,回流反应,通过分水器分出生成的溶剂有1,2-二氯乙烷、甲苯、苯、DMF和DMSO等,水。GC监控反应,原料基本消失后结束反应。降前3个溶剂能与水形成共沸物,从而把水从反应体温,过滤,滤饼用少许甲苯洗涤，合并滤液,常压蒸馏系中带出,但是苯有致癌性,1,2-二氯乙烷沸点较出甲苯,得到粗品,达到理论产率。无需纯化可直接低,不易冷凝，因此选择在甲苯溶剂中进行。进行下步反应。根据以上的情况,笔者以丙二酸二乙酯为原料，1.41,1- 环丙二甲醇的合成用PEG 400作为相转移催化剂进行催化,在无水碳将上步得到的粗品、四氢呋喃/乙二醇二甲醚酸钾作用下，甲苯溶剂中与1,2-二氯乙烷进行C-(体积比1:4) 350 mL投入三颈瓶中,搅拌下分批加烃化反应得到1,1-环丙烷二甲酸二乙酯,参照文献人硼氢化钾67 g(1.25 mol)。冷却到5C左右,滴加[4,11- 13],对反应条件进行了初步优化,原料配比预先配制好的三氯化铝55.5 g(0.417 mol)的四氢呋n(丙二酸二乙酯):n(1,2-二氯乙烷):n(无水碳酸喃-乙二醇二甲醚(体积比1:4)150 mL溶液。加完，钾)=1:2:(2~3),m(丙二酸二乙酯):回流反应,CC监控,原料基本消失后,将反应液温度m(PEG 400)=1:(0.05~0.1),回流温度下反应,共降到0C ,加人水。搅拌12 h后过滤,用乙酸乙酯洗沸除去反应生成的水，原料丙二酸二乙酯绝大部分涤滤饼。合并滤液，分层,常压蒸馏出四氢呋喃.乙部转化成I,1-环丙烷二甲酸二乙酯，副产物很少,酸乙酯和乙二醇二甲醚等溶剂,然后进行减压蒸馏，粗品达到理论收率。而在后处理时通常是加人水将得到51 ~56 g无色或淡黄色液体(1,1-环丙二甲无机盐溶解,这样会产生大量废水,笔者参照文献醇),GC含量95%以上(面积归一化法),产率[11]的方法,不加水溶解无机盐,而是直接把固体过50% ~55% ,沸点(20 mmHg,约2660 Pa下) 132~滤除去,避免了产生大量废水,滤饼还可以考虑回136° ,文献值[8](5 mmHg,约665 Pa下)沸点95 ~收;此外,经过研究比较,滤液在常压蒸馏出去溶剂98C。核磁共振氢谱(CDCI3), 8: 0.48(s, 4H,甲苯后,粗品可以直接进行下-步还原反应,不影响- -CH2-CH2- ),3.56(d,J=6 Hz,4H,- -CH2- -0),还原反应的进行,省去一步减压蒸馏单元操作,缩短3.91(t,J=6 Hz,2H,-0H)。了反应时间,同时减少了蒸馏过程中的产品损失。2.2酯还原方法的选择2结果与讨论文献[5 - 6]报道氢化铝锂作还原剂，四氢呋喃2.1 C-烃化 反应的条件作溶剂,收率最高达到88%,但氢化铝锂用量比较将活性亚甲基化合物进行C-烃化, -般常用的大,通常是酯的1~2倍(摩尔比),且氢化铝锂价格碱是强碱如醇钠。文献[9]报道在乙醇钠乙醇溶液昂贵,性质比较活泼,易燃,要求无水操作,不适合在中反应，收率40% ,但乙醇钠碱性太强,且价格高，实际生产中使用;硼氢化钠( NaBH4)作还原剂,在异反应收率又低。文献[ 10]报道并经笔者验证,采用丙醇-甲醇体系中进行还原, NaBH4过量2.12倍,但50%氢氧化钠溶液进行反应,结果同时发生了水解收率只有30.8%[7]。根据文献[ 14],用硼氢化钠还反应,没能得到酯。研究比较多的是用无水碳酸钾原酯,可以用路易斯酸,比如三氯化铝氯化锌、四氯作为碱进行反应。在不使用相转移催化剂的情况化钛等催化,得到醇。笔者首先用硼氢化钠在三氯下,二甲基甲酰胺( DMF)溶剂中, 14SC高温下反应，化铝的催化下实现了还原，但成本还是偏高。考虑收率只有57%{8;使用相转移催化剂,如TBAB或到硼氢化钾( KBH4)还原性质上与硼氢化钠相当,但TEBA时,收率最高能达到97%[4],但这类催化剂价价格低廉,性质稳定,因此主要采用硼氢化钾进行还格比较高,化学稳定性差且有一定的毒性,而且碳酸原工艺研究。钾的用量很大,往往要过量1~4倍,生产上不经济，根据文献[ 14]中报道,75C反应温度下硼氢化产生大量废弃物。文献[11]报道使用聚乙二醇(酯)钠-三氯化铝还原体系中底物与还原剂的摩尔比为和季铵盐混合催化剂,能减少碳酸钾的用量,从2~n(酯):n(硼氢化钠):n(三氯化铝)= 1.6:1:0.33.5倍较少到1.0~ 1.4倍(与丙二酸二乙酯的量相本文参照这个比例进行反应,n(二酯):n(硼氢化比)。经过比较笔者选用与K*粒子配合最好、催化钾):n(三氯化铝)=0.8:1:0.33。参照文献,比较了效果比较好的PEG400作为相转移催化剂[12-13)。在以下几种溶剂:四氢呋喃、二甘醇二甲醚.乙二醇反应中会生成水,而过多的水会引起产物部分水解，二甲醚、四氢呋喃-二甘醇二甲醚(体积比1:4)混合2009年10月邱飞:1.1-环丙二甲醇的合成43●溶剂、四氢呋喃-乙二醇二甲醚(体积比1:4)混合溶[2] Heisunan J, Biter I, Hansanyi K, a al. A fcile syntheis df dialkyl剂中还原的情况，在混合溶剂中还原进行得比较顺cyclopmopane- 1,1- dicarboxylates and alkyl 1-cyanocyclopropanecatbo-xylates by phaeranter alylaliom[J] Symheie, 1987(8):738 - 739.利，因为二甘醇二甲醚的沸点比较高,所以选择了四[3] Ojima F,Osa T,Perin-markomikov rype reaction ited with eletro-氢呋喃-乙二醇二甲醚(体积比1:4)溶剂体系进行generated speroide ion[J]. Bull Chem Soc Jpn, 1989, 62 ( I0);还原。考察了反应温度的影响,室温时长时间(72h3187 - 3194.以上)反应不完全,且副产物增多,随着反应温度的[4] Deguea A G. Process for the prparation of I, 1-clopropandi-提高,反应速率逐渐加快,回流温度时反应进行得比crborylic desets:JP ,06234705[P].2000- 12- 19.[s] House H 0,Lord R C, Rao H S.The synthesis of siropentane-d8[J].J较顺利,30 h内反应结束(CC监控)。继续增加硼氢Org Chem, 1956,21:1487 - 1491.化钾和三氯化铝的用量,反应收率反而有所下降。[6] Itoh 0, Kohmura Y, Ichikewa Y, a al. The chenistry df 1, 3-gyo在后处理时,加入水进行处理以后,滤去固体,然后derivalivr. 1. The preparation d 1, 1-bis ( 1-yroxalkyl) eyelo-在常压蒸出四氢呋喃-乙二醇二甲醚等溶剂后,有propanes and their haogenation[J] . Bull Chemn Soc Jpn, 1980,53(1):大量固体析出,直接减压蒸馏产品损失很大，此时加146- 153.人乙酸乙酯溶解产品,滤掉固体,能除去绝大部分的[7] Dr. Reddy's Labotories, Lud. Preparation of montelukast and is salts:W02008058118[P.2008-05- 15.无机盐,再进行蒸馏。两步反应收率50% ~ 55%[8] Wnghu M E, Alred C D, Warlle R B, a al. Polmers containing ring(以丙二酸二乙酯计)。stain energy:1. New monomers and polymers baed o cyloropane,3结语nobondiene, and quadniclane[J]J.J Ong Chem, 1993, 58:4122 -4126.以丙二酸二乙酯为原料,用廉价、无毒、易生物[9] Dox A w, Yoder L. Sirpinidines: m . Candensaion of eyclopropane-,l-dicarboxylic eter with ureas[P].J Am Chem Soc, 1921,降解的PEG400代替季铵盐作为相转移催化剂进行43:2097 - 2101.催化,与1,2-二氯乙烷进行C-烃化反应得到1,1-[10] Singh R K, Denishefsky s. Prepantion of actvated cyelopropenes by环丙烷二甲酸二乙酯,粗品达到理论收率;然后在三phase tanster alylaion[].J Org Ghem, 1975,40:2969 - 2970.氯化铝的催化下,用廉价的硼氢化钾成功将酯还原[1] Harhun A,Neumarn M, Theis C. Proces for the peperarion df1,1-o-得到1,1-环丙二甲醇,初步优化了反应条件,2步版copendicaboxylie diesters: U20010070[P].2001 -07 -05.应总收率50% ~ 55%。该工艺反应条件温和,操作[12]田建文,张小林梁志鸿,等.运用PEC相转移催化剂合成β曼体阻滞剂Mexcrolol酒石酸盐[].南昌大学学报:工科版,2006,简便,原料溶剂及催化剂易得，成本低,收率高,适28(1):8-11.于工业化生产。[13]朱惠琴,周建峰,肖鸿卿.棄乙二醇相转移催化合成β-蔡乙醚参考文献[J].化学世界,200 ,48(3):155- 1S6.[14] Browx H C, Rao B C S.A new poweful reducing agent sodiumn borochy-[1]武玉清,张洪泉.白三烯受体拮抗剂盂鲁司特的研究进展[]. .dride in the presence of aluninum chloide and oher polyvalent metal国外医学:药学分册,03.30(5);284 - 287.halide[J].J Am Chem Soe, 1956, 78:2582 - 2588.■2009年JEC亚洲复合材料展表明亚洲复合材料有巨大增长全球复合材料业众多知名厂商及40多名国家演讲嘉比例很 可能达到50%。宾在20090年10月14日齐聚新加坡第二届国际复合材料自2002年以来.亚洲经历了很高的增长率,每年大约1展,展示他们的尖端和创新技术。第二届JEC亚洲复合材为 8%。尽管目前全世界都受到了金融危机的影响,对亚.料展的主题为:“生产流程的自动化”,该展会将在新加坡达洲也带来了冲击,但从长期上看,亚洲的复合材料市场还是城国际展览中心举行.届时包括一场经济会议和-一场技术充满 了机会。有4个主要行业正在推动其增长:建筑、汽t会议在内的四场新用户论坛将同期举行。车、航空和风能。JEC投人了大量资源来提供关于亚洲的JEC公司总裁兼首席执行官FreleriqueMuel说:“亚洲宝贵信息,并向亚洲的市场(35亿居民)提供高附加值的贸经济的增长促进了这一地区复合材料市场的发展。2000易展示会。 复合材料由于其独特的属性,比如重發轻、强度年,亚洲市场占全球复合材料产品市场的25%,至2008年，高.可回收性好、抗腐蚀能力强(因此维护成本低,甚至是零该百分比上升到了42%(在总量为820万t中有260万l为成本)的特性 .加上在材料的设计成形和选择上:的灵活性,亚洲产品,价值180 亿欧元/260亿美元/360亿新加坡元)，使得复合 材料能够产生快速解决万案,特别是对那些新式由于在未来5年内，亚洲的复合材料产品极可能达到500陆 、海、空运输工具基础结构的制造者及设计者们来说,尤万t,所以至2015年时,亚洲复合材料产品将翻一倍,所占其如此。"(于森)