MGCD0103的合成

●968●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)MGCD0103的合成黄道伟"2，马志龙，张庆伟'，张越2*，李建其'*(1.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心，上海200437:2.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄050018)摘要: 3-乙酰基吡啶经缩合、环合、氯代及胺化制得4-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]甲基]苯甲酸甲酯，再经水解和缩合制得组蛋白去乙酰化酶抑制剂MGCD0103，总收率约26% (以3-乙酰基吡啶计)，纯度99.4%。关键词:抗肿瘤药;组蛋白去乙酰化酶抑制剂; MGCD0103; 合成中图分类号: R979.1*9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2012) 12-0968-03Synthesis of MGCD0103HUANG Daoweil, MA Zhilong', ZHANG Qingwei', ZHANG Yue2*, LI Jianqil*(1. Novel Technology Center of Pharmaceutical Chemistry, Shanghai Instiute of Pharmaceutical Indhustry, China State Instiute ofPharmaceutical Industry, Shanghai 200437; 2. College of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science andTechnology, Shjiazhuang 050018)ABSTRACT: The histone deacetylase inhibitor MGCD0103 was synthesized from 3-acetylpyridine by condensation,cyelization, chlorination and amination to give methyl 4-[[4- (3-pyridinyl) pyrimidin-2-ylamino}methyl] benzoate, whichwas subjected to hydrolysis and condensation with an overall yield of about 26% (based on 3-acetylpyridine) and purityof 99.4%.Key Words: antitumor agent; histone deacetylase inhibitor; MGCD0103; synthesis组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是近年来抗肿瘤口服生物利用度和抗肿瘤活性而备受关注，其中靶向治疗的重要靶点"，目前已有2个HDAC抑MGCD0103(1)由加拿大MethylGene公司研制，E制剂vorinostat和depsipeptide分别于2007年和完成针对慢性淋巴细胞白血病的II期临床研究，发2009年经美国FDA批准上市，用于治疗皮肤T细展前景较好[3]。胞淋巴瘤。HDAC抑制剂主要分为羟肟酸类、羧文献[41以3-乙酰基吡啶(2)为原料，与N,N-酸类、苯甲酰胺类、亲电酮类和环肽类[2]。苯甲二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)反应得酰胺类HDAC抑制剂以其较高的选择性、良好的(E)-3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)丙烯酮(3)。另以对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐与1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐反应得4-胍甲基苯甲酸甲酯(4)。3和4环合收稿日期: 2012-07-16作者简介:黄道伟(1987-), 男，硕士研究生，专业方向:药物化得4-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]甲基]苯甲酸学。甲酯(5)，再经水解、与邻苯二胺缩合制得1，总E-mail: huangdaowei321@163.com通信联系人:李建其(1957-), 男，研究员，从事创新药物及药物收率21% (以2计)。此路线使用价格较高的1H-合成工艺研究。吡唑-1-甲脒盐酸盐，环合收率较低(52% )，成本E-mail: lijq@sipi.cm.cn较高。张越(1965-),女教授，从事药物及药物中间体的合成。本研中国煤化工图1所示路线制Tel: 011-886321863-mail: yuezhang02@163.com得1:用:DHCNMH G得3, 3与尿素环中国医药I业杂志Chinese Joumal of Pharmacuticals 2012, 43(12)969●CH。HC_ CH;甲幕、i人、 .CHCH3H.N^NH.HzC OCH3HNPOCI_CoOMe~ciCu粉，CsOAcCOOMeH2N.MeOHH210%NaOHHBTU, TEA. COOH图11的合成路线合制得4-(3-吡啶基)嘧啶-2-酮(6)，6经三氯氧中，于50 C反应5 h。自然冷却至室温，缓慢加至磷氯代后胺化得5，再经氢氧化钠水解得4-[[4-(3-碎冰 (30g)中，加毕搅拌15 min。加10%氢氧化吡啶基)嘧啶-2-氨基]甲基]苯甲酸(8)，8与邻钠溶液 (约60 ml)调至pH 8,搅拌30 min后过滤，苯二胺缩合得1，并优化了反应条件。此路线无需滤饼用水洗涤，减压干燥后得浅黄色固体7(11.5g,使用价格昂贵的原料，操作简便，总收率为25.8%60% )(文献(6: 56% ), mp>250 C。ESI-MS (m/2):(以2计)，纯度99.4% (HPLC法)。192[M+H]*.实验部分4-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]甲基]苯甲(E)-3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)丙烯酮(3)酸甲酯(5)将2(12.1 g，0.1 mol)、N,N- 二甲基甲酰胺二将7(1.9g，0.01 mmol)、对氨甲基苯甲酸甲酯甲基缩醛(14.3 g, 0.12 mol)和甲苯(100m1)置(2.5 g, 0.015 mol)、铜粉(63 mg，0.001 mol)和500 ml装有分馏柱的四颈瓶中,加热回流反应20h。乙酸铯 (3.8 g, 0.02 mmo)加置DMSO(20 ml)中,减压浓缩，残余物中加入甲基叔丁醚(200 m1)，析于95 C密封反应24h。自然冷却至室温，加入乙出淡黄色固体。过滤,滤饼用甲基叔丁醚(20 mlx3)酸乙酯(10 ml)，过滤，滤液浓缩至干， 剩余物中洗涤后减压干燥，得3(16.1g， 91.4%)， mp81.9 ~加水(15 ml)，过滤，滤饼用水(5 mlx3)洗涤后减83.1 C (文献5]:收率92.6%，mp82~84 C)。压干燥，得淡黄色固体5(3.1 g, 96%) (文献[7]:ESI-MS (m/z): 77[M+H]*。95% )，mp>250 C。ESI-MS (m/z): 321 [M+H]*.4-(3-吡啶基)嘧啶-2-酮(6)将3(17.6g, 0.1 mol)和尿素(6.0g，0.1 mol)酸(8)置二甲苯(100 ml)中，加热回流6h。自然冷却至将5(3.2g, 0.01 mol)溶于甲醇(20ml)中，加室温，分除液体，剩余物用无水乙醇(20 ml)打浆,入10%氢氧化钠溶液(15 ml)，40 C反应4h。自过滤，滤饼用无水乙醇(10 mlx3)洗涤后减压干燥，然冷却至室温,加1mol/盐酸(约20ml)调至pH5,得浅黄色固体6(10.8g，62.6%)( 文献[6: 60% ),搅拌30 min，过滤，滤饼用水(10 mlx3)洗涤后减mp 179.8 ~ 181.9 C。ESI-MS (m/z): 174[M+H]*.压干燥，得白色固体8(3.0g, 98%)，mp>250 C.2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(7)ESI-MS中国煤化工将6(17.3 g, 0.1 mol)加至三氯氧磷(100 ml)McMHCNMHG●970●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)将8(3.1 g, 0.01 mol)、 邻苯二胺(1.1 g,[2]白慧颖,胡 森，冀文茹.组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究0.01 mol)、HBTU(4.17 g，0.01 mol)和三乙胺进展[J].感染、炎症、修复，2009, 10(3): 187-189.(2 ml)溶于DMF(20 ml)中，室温搅拌8h。缓慢[3] Sung V, Richard N, Brady H, e1 al. Histone deacetylaseinhibitor MGCD0103 synergizes with gemcitabine in human加水(15 ml)，搅拌30 min后过滤，经50%乙醇pancreatic cells [J]. Cancer Sci, 2011, 102 (6): 1201-1207.重结晶，减压干燥得黄色固体1(3.2g, 80%)(文[4] Zhou N, Moradei o, Raeppel s, e1 al. Discovery of献[8: 66%)，mp 197.0~ 199 C。纯度99.4%N- (2-aminophenyI) -4-[ (4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-[HPLC归- -化法:色谱柱Waters Nova-Pak Ci柱ylamino) methy1]benzamide (MGCD0103), an orally active(3.9 mmx 150 mm, 5 um);流动相10 mmol/L乙histone deacetylase inhibitor []. J Med Chem, 2008, 51(14):酸铵溶液(含0.1%三乙胺，pH 6.2)-甲醇(30 :4072-4075.70);检测波长238nm;柱温30C;流速[5] Liu YF, Wang CL, Bai YJ, er al. A facile total synthesis of1 ml/min]。ESI-MS (m/z): 397[M+H]*; 'H NMRimatinib base and its analogues [J]. Org Process Res Dev,2008, 12(3): 490-495.(DMSO-d;) 8: 4.88 (s, 2H, CH2), 6.57 ~ 7.16(m,4H, NH2-Ar-H), 7.27 ~ 7.94(m, 4H, Ar-H), 8.02 ~6] Huang A, Liu x, Lior z. Novel process for preparing imatinib:US, 2006149061 [P]. 2006-07-06. (CA 2006, 145: 124614)9.60 (m, 6H, Hetero-Ar-H)。[7] Liu ZJ, Vors JIP, Gesing ERF, et al. Ligand-free copper-catalyzed amination of heteroaryl halides with alkyl and参考文献:arylamines [J]. Adv Synth Catal, 2010, 352 (18): 3158-3162.[I]谢华峰， 陆涛.抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研[8] Danel D, Zhou Z. Inhibitors of histone deacetylase: US,究进展(上)[D].中国药师, 2010, 13(6): 805-807.2004142953 [P]. 2004-07-22. (CA 2004, 141: 140470)征订启事ftcccccccecet2013年《中国医药工业杂志》征订信息《中国医药工业杂志》是由上海医药工业研究院主管，上海医 药工业研究院、中国药学会和中国化学制药工业协会主办的全国性医药科技刊物。《中国医药工业杂志》是我国医药工业领城中办刊历史最长的医药期刊。自1970年11月创刊以来,《中国医药工业杂志》始终以报道我国医 药工业和科研中的成果和经验为宗旨，刊载了大量反映中国医药工业发展水平的论文和论著，积累了丰富的第一手原始资料: 同时密切关注国际上制药技术的发展新动向，刊登有指导意义的综述和专论。《中国医药工业杂志》是“中国期刊方阵”入选期刊，药学类中文核心期刊，中国生物医学核心期刊，中国科技核心期刊和中国科学引文数据库来源期刊，曾获全国优秀科技期刊奖，上海市优秀科技期刊奖。多年来一直入选 “CA千种表”，并位于全国医药期刊的前列，还被中国生物学文摘，中国药学文摘，中国化学文摘，Analyical Astraets(分.析文摘)，Biological Abstracts(生物文摘)等中外数据库和文摘所收摘。读者对象:医药、生物、化工等行业的生产、科研、教学、经营管理人员以及卫生系统的临床药学人员。主要栏目:化学药物与合成技术、微生物药物与生物技术、中药与天然药物、药物制剂、药理与临床、药品分析与质控、药物分离与纯化技术、制药装备与包装、综述与专论、实验技术、药物合成路线图解、管理与信息、有机合成文摘和生物技术文摘等。本刊为月刊，每月10日出版，定价20元，全年240元(免收邮寄费)。邮发代号: 4-205。凡直接在我刊编辑部订阅的读者，订阅- -年将赠送全年电子期刊-中国煤化工(电子周刊，价格300元)、《全球药研新动态》(电子月刊，价格350元)、《医药视点》MYHCNMHG联系人:施厚权，电话: 021-62896800. 传真: 021-62890581, E-mail: hqshi@pharmadl. com.