国产乙烯-乙烯醇聚合物的动物实验研究

●248●实用放射学杂志2007年2月第23卷第2期J Pract Radiol, Feb 2007 , Vol.23，No.2国产乙烯-乙烯醇聚合物的动物实验研究.王江涛',刘作勤”,卢川,盛希 忠'香(1山东大学医学院,山东济南250012;2山东省医学影像学研究所;3泰山医学院放射学院)摘要:目的研究国产乙烯 -乙烯醇(EVAL)聚合物栓塞动物模型的技术可行性及栓塞效果。方法家猪6头,体.重25 ~30 kg,雕雄不限,全麻下,超选择插管至咽升动脉/奇网( rete mirable, RMB) ,在持续透视下,缓慢注人国产EVAL聚合物,对血管进行栓塞.直至满意为止。对猪进行随观,随观期限分别为:1 d、1周、4周、8周、12周、24周,随观内容包括:DSA复查、大体标本及组织病理学观察。结果所有 的动物均成功进行了栓塞,除1头家猪由于返流过度.挤管"外,其余的栓塞及拔管顺利,造影显示所有的栓塞血管均未显影。大体标本显示血管内可见黑色栓塞物铸型,自尾侧向头端弥散,质实,容易剥离。病理显示:急性期.血管壁不同程度的破坏,栓塞剂周围及血管外可见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润以及大量的红细胞;亚急性期及慢性期可见单核细胞浸润和不同程度的肉芽组织/纤维化。绪论作为非黏附性液体栓塞材料,EVAL聚合物是一种具有栓塞可控性好,易判断栓塞的开始和终结点的较理想栓塞物。关键词:国产乙烯-乙烯醇聚合物;动物,实验;介人放射学中图分类号:R -322. ;R815文献标识码:A文章编号:1002 - 1671 (2007 )02 -0248 -04.Animal Experimental Study of the National EVAL Embolic MixtureWANG Jiang - tao ,LIU Zuo - qin ,LU Chuan ,SHENG Xi - zhong(Medical College of Shandong University ,Jinan 250012 ,China)Abstract :Objective To study the technical feasibility and embolie ffeet of embolism with the national ethylene - vinyl alcohol copoly-mer( EVAL) embolic mixture in an animal model. Methods 6 swines,25 ~ 30 kg, no matter male or female were used in this study. Superse-lective catheterization of ascending pharyngeal artery or rete mirable ( RMB ) was performed under general anaesthesia ，then EVAL embolicmixture was injected to make the vascular embolism until satisfaction under fluoroscopy. The swines after embolism were followed-up 1 day,1 week,4 weeks,8 weeks,12 weeks,24 weeks and DSA , histopathological examination were respectively done. Results The embolie pro-grames were successful in all animals , but one because of over relux , and the embolic blood vessels could not be showed on angiography. Ingross pathology , black embolic EVAL inside the vessels could be seen, which were firm and easily dissected. In histopathology , in the acutephase ,all of vessel walls were destroyed in different degree ,there were many neutrophils and eosinophils around the EV AL embolic mixturesand out of the vessels , and a lot of red cells could be seen , in subacute and chronice phase , mild to moderale mixed inlammatory infilrates withhistoleucocyles and large foreign - body giant cells were seen in occluded vessels. Conclusion The national EV AL embolic mixture is a suit-able and easy control vascular embolic material.Key words:ethylene - vinyl alcohol copolymer ;animal ,experiment ;interventional radiologyEVAL聚合物是一种非黏附性的液体栓塞材料,供) ,Seldinger技术系统(穿刺针、短导丝、动脉鞘),由乙烯-乙烯醇聚合物( EVAL)、二甲亚砜( DMSO)和4-5F造影导管、0.035英寸(1英寸=2.54 cm)泥鳅钽粉组成,具有容易操控、不易粘管等特性。Taki 等['导丝、5~6F导引导管,同轴微导管系统(微导管为mti .曾于1990年对此进行了报道,但目前还没有国产化。ultraFlowM Directed Micro Cathete, 微导丝为mti Mi我们在研制国产EVAL聚合物的基础上,对其可操控rageT". 008Hydrophilic Guidewire), Onyx专用注射器，性及栓塞效果进行研究,现报告如下。.氯胺酮,咪唑安定,盐酸阿托品,利多卡因,戊巴比妥，加压输液袋,60%复方泛影葡胺等。1材料与方法1.2 方法动物术前12 h禁饮食,术前30 min肌注1.1 实验材料家猪6头,体重25 ~30 kg,雌雄不盐酸阿托品1mg。开通静脉通道,应用咪唑安限,国产EVAL聚合物(由山东省医疗器械研究所提定0.10mg/kg静脉团注,盐酸氯胺酮4mg/kg静脉注射诱中国煤化工安酮葡萄糖溶液静脉收稿日期:2006 -08 -23作者简介:王江涛(1979- ),男，山东省 荣成市人,毕业于济宁医滴注HCNM H G°学院临床医学系,山东大学医学院在读硕士研究生.主要从事介人诊疗出于有虑陌牧小，皿官较细，我们没有采用工作。Seldinger技术,而是在直接局麻下,暴露隐动脉,切开,通讯作者:刘作勤。置人4F/5F导管鞘,应用4F/5F椎动脉导管和0.035实用放射学杂志2007年2月第23卷第2期J Pract Radiol, Feb 2007 ,Vol.23, No.2●249.英寸泥鳅导丝进行选择性插管,注射60%泛影葡胺行周围可见炎性细胞浸润,主要为中性粒细胞，血管内膜颈总动脉造影。更换5F导引导管,其后端连接“Y"形破坏,内弹力层、肌层及外膜尚完整,管壁也可见中性阀,经其侧臂接加压输液袋1%o肝素盐水持续冲洗,同粒细胞浸润,血管外周可见大量的红细胞、嗜酸性粒细时静脉团注肝素4000 IU,以后每小时追加1000 IU。胞及中性粒细胞浸润。左侧大脑脚处(大体发现有黑在roadmap指引下,经导引导管将微导管超选择性送色钽粉沉着),光镜下除有少量炎细胞浸润外,未见明人咽升动脉/奇网( rete mirable, RMB)处,手推对比剂显异常。亚急性期(图7),栓塞的管腔内可见黑色栓行微导管造影。塞物沉着,周围有肉芽组织形成,栓塞剂周围可见炎性采用“注射一返流一停止一再注射”的方法,经微细胞浸润,内膜破坏,内弹力层、部分肌层及外膜不完导管用Onyx专用1 ml 注射器对6头猪的7个RMB整,血管周围可见单核细胞、少量异物巨细胞及组织细(1头猪由于栓塞过程中,血管痉挛, 改换另一侧)进胞浸润以及少量肉芽组织形成。慢性期(图8),栓塞行了栓塞,总注射量为1.3ml,注人速度平均侧血管内及周围仍可见不同程度的炎性浸润,包括单为0.19 ml/min,栓塞共用时135 min。注人聚合物前核细胞、淋巴细胞、组织细胞及异物巨细胞，栓塞剂在先用DMSO置换微导管内肝素生理盐水,以防聚合物血管内存留良好,血管壁不同程度的变薄及破坏,血管在微导管内过早沉淀导致堵塞。注人过程在透视监视内及周围可见不同程度的肉芽组织/纤维化。下进行,直到栓塞满意为止。栓塞满意的标准为术中颈总动脉造影复查栓塞侧RMB不再显影。3讨论按预定方案对动物进行随观,随观时间分别为:栓塞材料种类繁多,总体来说可以分为固体栓塞1 d.1周、4周、8周、12周、24周,随观内容包括;动物材料和液体栓塞材料2类,其中固体栓塞材料包括电生存情况(饮食、神经系统)、DSA造影、大体标本及组解可脱弹簧圈(GDCs)、支架、球囊、PVA等,液体栓塞织病理学;其中组织病理学分为急性期(1 d、1周)、亚材料包括黏附性栓塞材料和非黏附性栓塞材料2种，急性期(4周)、慢性期(8周、12周、24周)。随观时，黏附性栓塞材料代表为a-氰基丙烯酸正丁酯,非黏对栓塞侧的血管进行造影,观察其是否再通显影。造附性的包括 醋酸纤维素聚合物(CAP).、甲基丙烯酸-2影完成后,注射致死量的戊巴比妥(100 mg/kg),将猪.羟基乙酯与甲基丙烯酸共聚物(coHEMA)及Onyx处死,取出脑及两侧的奇网进行大体观察，观察脑内是等。Onyx 由乙烯-乙烯醇聚合物( ethylene vinyl alco-否有异常及栓塞剂在血管内的存留情况,然后将其用hol copolymer, EVAL)、二甲亚砜( dimethyI sulfoxide,10%的福尔马林固定3 d,随后送病理,由2名具有丰DMS0)和钽粉( tantalum)组成，与黏附性的栓塞材料富经验的病理医师进行组织学观察。NBCA等相比,具有不易粘连导管、容易操作等特性。自从Taki等"于1990年报道以来,在国外已经进行2结果了动物实验,临床应用也已广泛开展,在治疗动静脉畸栓塞及随观过程中,所有的动物均生存良好,没有形( AVMs)、动脉瘤等疾病中，显示出了无比的优越性，感觉及运动异常。栓塞效果较为满意,栓塞过程没有已经有逐步取代NBCA等传统的液体栓塞材料的趋发生堵管现象,除了1头由于返流过度造成“挤管"势,成为治疗上述疾病的一种新的选择。外,拔管均很顺利。作为聚合物的显影剂钽粉,在透视但是,进口Onyx价格昂贵,在一定程度上限制了下能清晰显示栓塞部位的血管情况。其在临床.上的使用,因此寻找其替代品,降低成本,实.栓塞后即刻造影及随观造影显示,所有动物栓塞现国产化生产,便成了当务之急。本实验的目的在于侧的咽升动脉/奇网均未见显示(图1),只是部分奇网对国产的EVAL聚合物(由山东省医疗器械研究所提通过发自颌内动脉的两侧枝RA( ramus anastomoticus)供)的技术可行性及栓塞的效果进行研究,以确定其能和AA( arteria anastomotica)显影(图2),并且与栓塞前否进一步应用于临床。血管造影相比,RA和AA有不同程度的增粗。许多哺乳动物(包括猪)在颅底有2个畸形的血动物处死后解剖,肉眼观脑组织,5头未见异常变管网-奇网( rete mirable) ,左右2个奇网相互连接,微化,有1头后交通动脉内可见黑色栓塞物(图3),存留血管的管径大小为50 ~250 μm,包绕在海绵窦内,其.于大脑脚表面,病理未见异常(图4);RMB血管内可组织结构与人的动静脉畸形相似,并且同轴微导管系见不同程度栓塞,栓塞剂在血管内自尾侧向头侧均匀统可中国煤化工AVMs的体外模型来弥散,所栓塞的RMB较对侧质实,RMB容易自破裂孔验证效果(2.]。但是,这种0H处剥离。血管ENMH性:一是这种模型仅组织学检查所见:急性期(图5,6),栓塞的血管管为动脉-畸形血管网(RMB) -动脉,无异常分流,不.腔内可见黑色物沉着,其内可见急性血栓形成，栓塞剂能模拟人动静脉畸形的高流量分流,因此不能验证输实用放射学杂志2007年2月第23卷第2期」 Pract Radiol, Feb 2007 ,Vol.23, No.2.251●有异常的神经缺失表现,大体解剖没有发现脑梗塞及的。蛛网膜下腔出血的情况。本实验表明,作为非黏附性液体栓塞材料,EVAL对于栓塞的效果,我们采用了随观DSA造影、完聚合物具有栓塞可控性好,易判断栓塞的开始和终结整取出的奇网大体标本及组织病理学进行观察。发现点,对AVM动物模型具有栓塞的稳定性,生物相容性所有栓塞的咽升动脉/奇网均未发生再通显影,只是部好,短期内无致畸发生,而且应用安全,不粘管,可视为分奇网通过发自颌内动脉的2侧枝显影,这说明奇网脑AVM血管内介人治疗的一种液体栓塞材料。的组织学形式同人动静脉畸形的间隔式构筑方式相似,并且随访发现2侧枝与栓塞前造影相比,有不同程参考文献:度的增粗,这也与人脑AVM栓塞后表现相似。组织1] Taki W, Yonekawa Y, Iwata H,et al. A new liquid material for em.bolization of arerovenous malformations[J]. ANJR, 1990,11(1):病理学显示无论是急性期、亚急性期还是慢性期,血管163 - 168.内均可见栓塞剂及黑色钽粉沉着,血管壁不同程度的[2] Brothers MF, Kaufmen JCE, Fox AJ,et al. N - butyl2 - cyanoacrylate破坏，急性期可见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润,血- substitute for IBCA in interventional neuraradiology : histopathologic管周围可见多量的红细胞,亚急性期及慢性期可见不and polymerization time studies[J]. AJNR, 1989 , 10(4):777 - 786.同程度的单核细胞、异物巨细胞浸润及不同程度的肉[3] Lylyk P, Vinuela F , Vinters HV ,et al. Use of a new mixture for embo-lization of intracranial malormations [ J]. Neuroradiology, 1990, 32芽组织/纤维组织,这与Chaloupka 等(41及Fukushima(4):304 -310.等'7]报道的基本相符。从我们动物实验的组织病理[4] Chaloupka JC, Venula F, Vinters HV, el al. Technical fesibiliti学可以看出,作为溶剂的DMSO的毒性反应是明显and histopathologic studies of ethylene viny| copolymer( EVAL) using的,无论急性期、亚急性期,还是慢性期,所有栓塞侧的a swine endovascular embolization model[J]. AJNR, 1994,15(6):血管内膜均剥脱,不过亚急性期和慢性期内膜剥脱也1107-1115.[s] Murnyama Y, Vinuela F, Ulhoa A,et al. Nonadhesive liquid embolie可能与栓塞材料收缩将内膜撕脱有关;部分血管内弹angent for cerebral areriovenous malformations: prelininany his-力层、肌层及外膜也可见不同程度的破坏,尤其是急性topathological studies in swine rele mirabile [J]. Nerosurgery，1998 .期部分血管周围可见大量的红细胞溢出,这说明血管43(5);1164 -1175.壁全层遭到了破坏,不过无明显的颅内出血可见,并且[6] Chaloupka JC, Huidle DC, Alderman I, el al. A reexamination of所有的动物均生存良好,说明作为溶剂注射少量的the angiotoxicity of superselective ieetion of DMSO in theembolization model[J]. Am J Nentodiol, 199 ,20(3) :401 -410.DMSO是安全的;在我们随访的6个月中,对其中的5[7] Fukushima T , Oshiro S ,Tsuchimochi H . el al. Clinicopathological eval-头动物进行了复查造影,栓塞侧的血管均未显示再通,uation of EV AL embolization in areriovenous malformations[J]. Neu-并且通过组织学我们也可发现,栓塞剂在管腔内沉着rl Surg. 1992 ,20(4) :439 -444. .良好,血管栓塞密实,说明该栓塞剂的栓塞效果是可靠投稿注意事项作者欲给本刊投稿须注意下列要求:(1)单位介绍信原件。介绍信须注明单位对稿件的审批意见,意见内容包括文稿材料真实可靠、无抄袭,无一稿两投,不涉及保密,作者署名及单位名称无争议,文责自负等项,并加盖单位公章。(2)稿件审理费,30元。投稿时邮汇至本刊编辑部,勿夹在信封内,以免丢失。(3)清晰度、对比度良好的相纸图片,大小约7 cmx8 cm ,病变处用打印小箭头标出,图片背面要标明上下方向(↑),图片要少而精。图片序号须依次标于正文结果内相应处,打印图片及其说明另纸附于文后,综述、讲座及某些经验介绍可不附图片,大体标本照片应有标尺,病理照片应在图注中标明染色方法和放大倍数。线条图应绘制在白纸上,寬高比例适中,计算机制图者应提供打印图样。欢迎寄彩色图片。(4)所有文章都须附英文文题,论著须附中英文对照的结构式摘要(中文计数约300字左右,结果项须给出论文主要研究结果及数据)。英文摘要隔双行打印,以便审校。(5)参考文献引用要以近3~5年内公开发表的相关论文为主,且须严格按照本刊格式书写。期刊书写格式:[序号]作者(超过3位后加等或etal).文题[J].刊名,年,卷(期):起页-止页;外文期刊名须按规定缩写;所有文献须按在正文内出现的先后顺序依次附于文后,并依次在正文内相应处标出编排序号。(6)表格要用三线表,设计要求简单明了,具有自明性;用文字能简单说明的内容则可不必列表,表格与文字内容不能重复;内容-般包括表序、表题(单位)、项目栏、表身及表注;表格序号须在正文内相应处标注。(7)论 著和综述须邮寄第-作者近期1 寸照片1张,照片背面写上姓名。(8)作者. 早族何省市县人、学历、职称、研究方向或主要从事工作及E -mail。(9)稿件中要注明通信地址、邮中国煤化工mail)。(10)可用信件或E- mail投稿,纸样稿件须附3.5寸软盘或光盘(Word格式) ,稿件请直接!YHCNMHG同--稿件不要用E-mail与邮寄同时投稿。(11)本 刊收到来稿即寄回执给作者,以后联系(电话、来信、E- mail及修回稿)都必须说明稿件编号。《实用放射学杂志》编辑部