乙醇与肠屏障功能改变

第21卷第9期第493页中国中西医结合消化杂志 Vol 21 No9 P 4932013年9月 Chin Integr Trad West Med Dig Sep 2013综述doi:10.3969/jissn.171-038X.2013.09.016乙醇与肠屏障功能改变李艺锋,周素芳2,徐思娅贵阳中医学院研究生院贵州贵阳50002:2贵阳中医学院第一附属医院脾胃病肝病内科贵州贵阳5000关键词:乙醇;肠屏障;肠道通透性;紧密连接;菌群失调中图分类号:R595.6文献标志码:A文章编号:1671-038X(2013)09-0493-03随着经济社会的发展,人民生活水平的提高,由障碍及肠黏膜通透性的增高 Stamoulis等表饮入酒精所致的乙醇相关性疾病的发病率越来越明锌在维护胃肠道上皮的完整性起了很重要的作高,乙醇可致肠黏膜屏障损伤,引起肠道的细菌、毒用。锌指转录因子 Snail是细胞内重要的转录因素或抗原等移位进入血液循环,最终可能导致内毒子在细胞外刺激介导的细胞信息的转录调控中起素血症甚至多脏器衰竭。乙醇致肠屏障损伤的病理重要作用。 Christopher等证实乙醇摄入诱导机制日益受到关注肠屏障是指肠道能防止肠腔内 Snail的激活,而激活的 Snail会破坏紧密连接蛋白细菌毒素抗原等穿过肠黏膜进入血液循环的结构的结构,因此 Snail的激活在乙醇诱导的、诱导型一和功能的总和,从结构和功能上可分为机械屏障生氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNs)物屏障、免疫屏障和化学屏障。乙醇及其代谢产物介导的肠道高通透性中起了重要作用。维生素B1通过这4个屏障对肠道功能造成破坏而引发相关疾对维持细胞的正常功能是必不可少的,机体通过肠病。现将国内外相关研究进展综述如下。道上皮吸收维生素B1, Subramanya等通过动物1机械屏障实验证实慢性乙醇摄入通过介导维生素B1转运蛋在肠道屏障中机械屏障最为重要,是肠屏障结白-1( thiamin transporter--1,h-1)和维生素B构和功能的基础由肠黏膜上皮细胞细胞间紧密连转运蛋白-2( thiamin transporter--2,hTr-2)而抑制接(tight junctions,TJs)和细胞膜三者构成。了肠道维生素B1的吸收。1.1乙醇与肠屏障1.2乙醛与肠屏障乙醇是否直接对肠黏膜造成损伤?乙醇的化学乙醇在体内被乙醇脱氢酶氧化成乙醛,由于肠结构简式为C2HOH,其非极性基团C2H3使得乙黏膜对乙醛的氧化能力非常弱,肠道内过高浓度的醇能破坏细胞膜及通过被动转运进入细胞内,其吸乙醛对肠黏膜屏障功能损伤起着重要作用。Rao收主要在十二指肠和空肠段近年来的研究显示发现在肠上皮Caco-2细胞中,0.1~0.6mmol浓度乙醇摄入导致肠黏膜结构完整性遭到破坏,表现为的乙醛可以增加单层细胞侧壁的通透性。乙醛诱导肠道黏膜对大分子物质如细菌病毒抗原等的高通的肠屏障损伤包括肠上皮细胞紧密连接和黏附连接透性。在酒精性肝病模型的动物实验中证实乙醇致(adherent junctions,s)的破坏10,并在受试者肠肠道黏膜对大分子物质的通透性增高,及在急黏膜活检中得到验证。紧密连接调节着离子和慢性酒精中毒的动物实验中也发现胃肠黏膜通透性大分子物质的跨细胞旁路的被动转运(允许离子及增高和血液中的内毒素(lippolysaccharide,LPS水小分子可溶性物质通过,而不允许毒性大分子及微平升高乙醇摄入会影响某些营养成分吸收,进生物通过)。佟静等2通过肠上皮细胞株Caco-2而出现相关的临床症状。 Zhong等实验证实乙醇细胞培养实验发现乙醇可破坏细胞间紧密连接蛋摄入诱发肠道的氧化应激反应,导致微量元素锌的白,进而诱导肠上皮细胞屏障通透性增加。正常情缺乏。锌是一种重要的微量元素,参与细胞的很多况下,紧密连接选择性地转运相应物质,能有效地阻重要的功能,如代谢解毒、抗氧化信号转导及基因止肠腔内细菌、毒素及炎症介质等物质的旁细胞转调控等5。锌的缺乏可能直接或间接破坏肠上皮细运,维持肠黏膜上皮屏障功能的完整3。乙醇及乙胞紧密连接蛋白的结构,进而导致肠上皮屏障功能醛致使紧密连接遭到破坏,表现为肠上皮的高通透性,细菌或毒素进入血液循环。肠黏膜受损时,可刺收稿日期:2013-05-22激肠上皮细胞产生大量细胞因子作用于紧密连接结通讯作者:周素芳,e-mail: :,e-mail: zhsfang2669@126.com2669126.com构,导致肠道屏障的破坏,肠黏膜通透性升高4494中国中西医结合消化杂志2013年9月第21卷第9期乙醛能修饰细胞内信号转导通道使紧密连接蛋白复灭胃肠道的部分细菌、内毒素、食物抗原等病原微生合物稳定性下降,从而导致其对大分子的通透性增物,维持胃肠道上皮的相对完整性,构筑机体内的第高,诱发黏膜炎症。其机制可能是酪氨酸激酶Pro一道防线。酒精可以影响肠黏膜蛋白的代谢,从而 tein Tyrosine Kinase,PTK)介导的细胞内紧密连接降低对内毒素的清除能力。过度的乙醇摄入导致食蛋白的再分配5欲下降,影响营养物质的消化、吸收和代谢,同时致2生物屏障使胃肠道内的胃酸、消化酶、胆盐、溶菌酶和免疫球肠道的生物屏障包括肠黏膜上皮、肠黏液、肠道蛋白等分泌不足,使肠道对有害物质和细菌的清除菌群、免疫球蛋白和胆盐等,其主要作用是阻挡大分能力减弱,局部免疫力下降,加重肠道屏障功能的损子物质如细菌、病毒、抗原等进入血液循环。乙醇及伤。其代谢产物对肠道生物屏障的损伤作用不容忽视。5结语乙醇及其代谢产物的细胞毒性直接破坏肠黏膜上皮肠道是人体重要的消化器官和最大的免疫器的结构,并影响肠黏液的分泌,导致肠黏膜通透性增官,由多重复杂的屏障构成的防御体系和调控体系,高,削弱其屏障作用Boe等发现乙醇可导致是机体的第一道防线。肠道屏障功能的完整对机体胃、十二指肠的蠕动减弱,使肠道代谢下降,进而出的保护作用极为重要,乙醇及其代谢产物对肠屏障现肠道菌群失调。革兰阴性菌过度繁殖产生大量内功能产生很大的影响,其作用机制研究还不完善,至毒素进入体循环导致内毒素血症,进一步损伤肠黏今尚未形成一套完整的反映肠道屏障功能受损的理膜屏障,者互为因果恶性循环正常的肠道微环论基础。因此深入肠屏障功能的相关研究,有助于境可防止病原菌的黏附和侵入,而当肠道的细菌微了解乙醇性相关疾病的发生、发展和防治。环境产生明显改变时,则可导致肠黏膜破坏及细菌参考文献的移位17有学者1认为益生菌在与致病菌争夺[1 KALANT. Effects of food and body compositionon养分时占优势,从而抑制其过度生长,而致病菌为摄 blood alcohol levels//PREEDY VR, WATSON RR取养分穿过黏膜侵人人体。 Mutlu等1的动物实 (eds). Comprehensive handbook of alcohol related pa-验表明慢性乙醇摄入影响肠道微生物的组成,进而 thology[M]. London: Academic Press, 2004: 87-102. [2] PUROHIT V, BODE J C, BODE C, et al. Alcohol, in-出现的肠道菌群失调是乙醇诱导的内毒素血症的一 testinal bacterial growth, intestinal permeability to en-个重要机制。乙醇也影响着肠道免疫球蛋白的正常 dotoxin, and medical consequences: summary of a sym-分泌,导致肠道内局部及全身免疫力的改变。 posium[J]. Alcohol, 2008,42:349-3613免疫屏障 [3] FERRIER L. BERARD F, DEBRAUWER L,et肠道免疫屏障功能主要由分泌型IgA(sIgA)和al l Impairment of the intestinal barrier by ethanol in上皮内淋巴细胞免疫监视构成。sgA分泌到肠腔 volves enteric microfraand mast cell activation in ro-后,能限制毒素及细菌进入上皮细胞,对已穿过上皮 dents]. Am J Pathol, 2006,168: 1148-1154.细胞壁的抗原,sIgA亦可与其结合,形成抗原-抗体4 ZHONG MCCLAIN CAVE et al The role复合物,经细胞质转运,分泌到肠腔中而被清除20。 of zinc de ency in alcohol-induced intestinal barrier细菌一旦侵入肠黏膜内,则主要靠肠道相关淋巴组 dysfunctionJ]. Am Physiol Gastrointest Liver Phys-iol,2010,298:625-633织和小肠上皮内淋巴细胞(in-traepithelial lympho- [5] STEFANIDOU M, MARAVELIAS C, DONA A,et cytes,iels)发挥杀菌作用。IELs具有细胞毒作 al. Zinc: a multipurpose trace element []. Arch Toxi-用,能分泌多种细胞因子和炎性介质,有刺激、调控col,200680:1-9肠道免疫的功能21。动物实验22及流行病学[23资6] STAMOULIS. KOURAKLIS THEOCHARIS料均显示,乙醇摄入后机体出现免疫抑制,主要表现 S. Zinc, and the liver: an active interaction[]. Dig Dis为脾脏和外周血中T淋巴细胞增殖低下及巨噬细ci,2007,52:1595-1612胞功能失调24。酗酒者常出现某些营养成分的缺7] FORSYTH TANG, SHAIKHetal. Role of乏,而对机体免疫系统产生一定的影响,如维生素A Snail Activation in Alcohol-Induced iNOS-Mediated作为免疫调节剂可能促进小鼠T细胞发育,对肠黏 Disruption of Intestinal Epithelial Cell Permeability [ Alcohol Clin Exp Res, 2011, 35: 1635-1643.膜免疫耐受及炎症反应可能有调节作用25 [8] SUBRAMANYA S B, SUBRAMANIAN VS, SAID H4化学屏障 M. Chronic alcohol consumption and intestinal thiamin化学屏障由肠道分泌的胃酸、胆汁、消化酶、和 absorption: effects on physiological and molecular pa-溶菌酶等化学物质组成。胃肠道内的这些成分能杀 rameters of the uptake process[J]. Am Physiol Gas李艺锋等乙醇与肠屏障功能改变495 trointest Liver Physiol, 2010, 299: 23-31.17:575-592. [9] RAO R K. Acetaldehyde-induced increase in paracellu-[17] PETROF E O. Probiotics and gastrointestinal disease: lar permeability in Caco-2 cell monolayer [J]. Alcohol clinical evidence and basic science [J]. Antinflamm Clin Exp Res998,22:1724-1730. Antiallergy Agents Med Chem, 2009,8: 260-269. [I0] SUZUKI T, SETH A, RAO R. Role of phospholipase [18] HOOPER L V. Do symbiotic bacteria subvert host im- Cgammainduced activation of protein kinase Cepsilon munity? [] Nat Rev Microbiol, 2009, 7 367-374. (PKCepsilon) and PKCbetal in epidermal growth fac- [19] MUTLU E, KESHAVARZIAN A, ENGEN P, et tor-mediated protection of tight junctions from acetal- al. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alco- dehyde in Caco-2 cell monolayers [] J Biol Chem, hol-induced cndotoxemia and alcoholic steatohepatitis2008,283:3574-3583 in rats []. Alcohol Clin Exp Res, 2009, 33: 1836- [11] BASUROY S, SHETH P, MANSBACH M,et1846. al. Acetaldehyde disrupts tight junctions and adherens [20] GROOTJANS J, THUULS G, VERDAM F,et al. Non junctions in human colonic mucosa: protection by EGF -invasive assessment of barrier integrity and function of and L-glutamine[]. Am J Physiol Gastrointest Li the human gut[J]. World J Gastrointest Surg,2010,2: Physiol,2005,289:367-37561-69[12]佟静王颖,王炳元乙醇对肠黏膜屏障功能的影[21 LURII FRIDRIK GRISHAM Gut-associat-响及作用机制[J]山西医药杂志,2012,41(7):667 ed lymphoid tissue, T cell trafficking, and chronic in-669 testinal inflammation []. Ann N YAcad Sci, 2010[13]邹仲之组织学与胚胎学[M].6版.北京:人民卫生出1207:86-93版社,2005:15-18. [22] CHOUDHRY M A, FAZAL N, GOTO M, et al. Gut- [14] PATRICK D M, LEONE A K. SHELLENBERGER J associated lymphoid T cell suppression enhances bacte- J,et al. Proinfl mmatory cytokines tumor necrosis fac translocation in alcohol and burn injury[J]. Am J tor-alpha and interferon-gamma modulate epithelial Physiol Gastrointest Liver Physio, 2002, 282: 937- barrier function in Madin-Darby canine kidney cells 947. through mitogen activated protein kinase signaling[]. [23] DE MATTOS A A, CORAL GP, E MENTI, F VALL BMC Physiol, 2006,6: 2-2. ATTI MF,et al. Bacterial infection in cirrhotic patient [15] ATKINSON K J, RAO R K. Role of protein tyrosine]. Arg Gastroenterol, 2003,40: 11-15. phosphorylation in acetaldehyde-induced disruption of [24] SZABO. Consequences of alcohol consumption on epithelial tight junctions[]. Am Physiol Gastrointest host defence[]. Alcohol, 1999, 34: 830-841. Liver Physiol, 2001, 280: 1280-1288.[25]杨凌云,储波,蒋丽蓉维生素A调节小鼠肠黏膜 [16] BODE C, BODE C. Effect of alcohol consumption on淋巴细胞免疫功能的作用[中国当代儿科杂志, the gut []. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2003, 2010, 12(12) 976-978.量的数值为何要用量/单位的形式表达目前,诸多科技期刊论文中表格参数栏的量与单位用“量(单位)”,如:血压(mmHg)、年龄(岁)、发病时间(h)表示,这是不对的。国家标准规定,应当以量/单位”的形式表示量的数值,这是因为:量=量的数值×单位,例如:血压=140mmHg(即140×mmHg);那么“量的数值=量/单位”,即“140”系由“血压/mmHg”得出的。所以,应以:年龄/岁、发病时间/h、直径/mm等表示其数值。国家标准还规定,表示相除的斜线不得多于1条,所以,表格中“心率”的数值应这样表示:心率/(次·min)。